王一鑫 靳蕊霞 崔向飛

IgA 腎病（immunolobulin A nephropathy，IgAN）是一種由免疫介導(dǎo)的腎臟疾病，好發(fā)于年輕人，在亞洲占原發(fā)性腎小球疾病的15%～40%，在中國(guó)占30%～40%，是我國(guó)常見的腎小球疾病之一[1]。IgAN已成為我國(guó)終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）的重要病因之一[2]。有報(bào)道指出，約1/3的患者在首次確診IgAN 后20 年內(nèi)逐漸進(jìn)展為ESRD[3]。

目前的研究顯示，24 h 尿蛋白超過1.0 g、患有高血壓、腎功能異常和腎穿刺病理分級(jí)高是IgAN進(jìn)展為ESRD 的主要危險(xiǎn)因素[4]。尿酸是人體飲食攝入及內(nèi)源性嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在血液pH 正常時(shí)，約90%的尿酸以尿酸根離子的形式存在。尿酸主要經(jīng)腎臟和腸道排出體外，其中腎臟占2/3，由于腎臟排泄受損導(dǎo)致的高尿酸血癥占全部患者的90%[5]。有研究表明，高尿酸血癥與IgAN 進(jìn)展有著緊密聯(lián)系[6]。該研究旨在分析IgAN 伴高尿酸血癥患者的臨床與病理資料的特點(diǎn)，分析IgAN 預(yù)后的危險(xiǎn)因素，為治療IgAN 患者以及改善預(yù)后提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年8 月-2020 年8 月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診為原發(fā)性IgAN 的患者101 例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎活檢明確診斷為原發(fā)性IgAN；②年齡≥18 歲；③隨訪時(shí)間≥12 個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎穿刺病理結(jié)果腎小球＜10 個(gè)[7]；②無完整隨訪數(shù)據(jù)。根據(jù)腎活檢前血尿酸水平，當(dāng)男性及絕經(jīng)后女性血尿酸＞420 μmol/L、絕經(jīng)前女性血尿酸＞360 μmol/L 時(shí)，定義為高尿酸血癥[8]，將患者分為高尿酸血癥組44 例和正常血尿酸組57 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者已簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的臨床資料，如年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）和血壓、尿常規(guī)、24 h 尿蛋白定量、血生化等相關(guān)檢查結(jié)果；以及患者的病理資料，即牛津病理分型結(jié)果。BMI=體重（kg）/身高2（m2）。估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）使用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKDEPI）計(jì)算[9]。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。（2）病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。牛津分型按2017 年診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理診斷[10]，見表1。（3）研究終點(diǎn)事件。每3 個(gè)月對(duì)患者血肌酐進(jìn)行隨訪，以血肌酐較基線值倍增，或進(jìn)展至終末期腎病為終點(diǎn)事件，以未發(fā)展到終點(diǎn)事件為腎臟存活。

表1 牛津病理分型

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素logistic 回歸分析影響IgAN 患者伴發(fā)高尿酸血癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier 法生存分析高尿酸血癥對(duì)IgAN 腎臟預(yù)后的影響。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 IgAN 患者101 例，男58 例，女43 例，平均年齡（40.84±14.10）歲；正常血尿酸組57 例（56.44%），高尿酸血癥組44 例（43.56%）。高尿酸血癥組高血壓比例、血肌酐、尿素氮、甘油三酯水平均較正常血尿酸組高，而eGFR 水平較正常血尿酸組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的性別、年齡、BMI、血紅蛋白、總膽固醇、血漿白蛋白、24 h 尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的臨床資料比較

表2（續(xù)）

2.2 兩組患者病理結(jié)果比較 高尿酸血癥組患者的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化發(fā)生情況與正常血尿酸組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞增生、腎小球節(jié)段性硬化或粘連、新月體比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組病理結(jié)果比較[例（%）]

表3（續(xù)）

2.3 IgAN 患者伴發(fā)高尿酸血癥危險(xiǎn)因素分析 將高血壓、尿素氮、eGFR、甘油三酯、血肌酐、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化應(yīng)用多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：尿素氮、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是IgAN 患者伴發(fā)高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表4 IgAN患者伴發(fā)高尿酸血癥的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血尿酸水平與IgAN 預(yù)后的關(guān)系 隨訪中位時(shí)間20 個(gè)月，隨訪最長(zhǎng)時(shí)間40 個(gè)月。正常血尿酸組達(dá)到終點(diǎn)事件5 例，高尿酸血癥組達(dá)到終點(diǎn)事件13 例。Kaplan-Meier 生存曲線提示，IgAN 伴高尿酸血癥組患者的腎臟存活率低于正常血尿酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），見圖1。

圖1 高尿酸血癥與正常血尿酸組IgAN患者腎臟存活率的生存曲線

3 討論

IgAN 是一種由免疫介導(dǎo)的腎臟疾病，是ESRD的重要病因之一[2]。目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素主要為24 h 尿蛋白超過1.0 g、患有高血壓、腎功能異常和腎穿刺病理分級(jí)高[4]。近年來，越來越多的研究強(qiáng)調(diào)尿酸在慢性腎臟病中的作用。研究伴高尿酸血癥的IgAN 患者的腎臟病理特征有助于更好地了解高尿酸血癥與腎臟病理之間的關(guān)系，并為干預(yù)策略提供有意義的證據(jù)。

尿酸是人體的代謝產(chǎn)物，由嘌呤化合物代謝產(chǎn)生。腎臟作為排泄人體代謝產(chǎn)物的主要器官，也承擔(dān)著排泄人體內(nèi)2/3 尿酸的重要任務(wù)；而剩下的1/3經(jīng)過胃腸道排泄，腸道幾乎完全降解了尿酸，大便中只剩下很少的尿酸，這種機(jī)制在腎衰竭時(shí)略有增加，可能是對(duì)腎臟清除尿酸功能下降的一種代償機(jī)制[11]。郭海華等[12]研究顯示，腎功能損害重的IgAN 患者更容易出現(xiàn)尿酸排泄障礙，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生，提示腎功能受損傷是IgAN 患者伴發(fā)高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素。尿酸作為人體內(nèi)的抗氧化劑，在異常增高的情況下，與NO 發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致NO被大量消耗，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓和血管病變；也有研究顯示高尿酸血癥與血脂異常有關(guān)，雖然發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但蔣茜等[13]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸腎病大鼠血脂明顯升高。

IgAN 的發(fā)病機(jī)制尚未有統(tǒng)一結(jié)論，目前“四重打擊學(xué)”說是被學(xué)者們廣泛接受的IgAN 發(fā)病機(jī)制[14]。目前已有多項(xiàng)研究提示血尿酸對(duì)腎臟病理造成損傷，從而參與IgAN 的進(jìn)展。高尿酸損傷腎臟病理的機(jī)制分為直接機(jī)制和間接機(jī)制兩種。尿酸轉(zhuǎn)換為尿酸鹽結(jié)晶，沉積于腎小管與腎間質(zhì)中，導(dǎo)致炎性反應(yīng)及纖維化的形成，從而直接損傷腎臟病理[15]；血尿酸對(duì)腎臟病理的間接損傷機(jī)制則為損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活RAAS 系統(tǒng)、產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等[16]，同時(shí)高尿酸激活了PI3K/AKt 信號(hào)通路，導(dǎo)致α 平滑肌激動(dòng)蛋白表達(dá)上調(diào)、刺激腎小管上皮轉(zhuǎn)分化，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，導(dǎo)致腎臟病理的損傷[17]。Myllymnaki 等[18]研究也顯示高尿酸血癥可以導(dǎo)致腎小球、腎間質(zhì)和腎血管的損傷。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者腎小球硬化比例比正常血尿酸患者更高[19]。Fan 等[20]和Zhou 等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)尿酸水平與牛津病理分型中的S、T 密切相關(guān)。上述研究均證明了尿酸對(duì)腎臟病理造成損傷，參與IgAN 的進(jìn)展。

血尿酸與IgAN 預(yù)后關(guān)系復(fù)雜，目前有關(guān)血尿酸與IgAN 預(yù)后關(guān)系尚未明確，高尿酸血癥和IgAN之間可能的因果關(guān)系是一個(gè)爭(zhēng)議的來源。Lu 等[22]對(duì)208 名原發(fā)性IgAN 患者進(jìn)行隨訪研究，生存曲線分析顯示高尿酸血癥組患者的腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸血癥組，且他們的結(jié)果認(rèn)為尿酸是IgAN患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zhou 等[21]研究顯示，血尿酸是IgAN 患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，尤其是在eGFR 正常的IgAN 患者中。另一項(xiàng)研究表明，血尿酸水平在416～529 mmol/L 的人患CKD 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是血尿酸＜416 mmol/L 的2 倍[23]。但Nagasawa 等[24]對(duì)935 名原發(fā)性IgAN 患者研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥是女性患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在男性中則并未顯示出這種關(guān)系。Srivastava 等[25]報(bào)道了3 885 名IgAN 患者的隊(duì)列研究的研究，平均隨訪時(shí)間7.9 年，結(jié)果顯示在CKD 1～3 期的患者中，高尿酸血癥是腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在CKD 4～5 期的患者中，血尿酸水平的升高與腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥組尿素氮、血肌酐水平均較正常血尿酸組高，而eGFR 水平較血尿酸正常組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明尿酸水平越高，IgAN 患者腎功能損害越嚴(yán)重，這與李玉鳳等[26]研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究顯示，高尿酸血癥組高血壓比例、甘油三酯水平均較正常血尿酸組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素logistic 回歸分析顯示，尿素氮、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是IgAN 患者伴發(fā)高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。本研究還發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥組患者的腎小球萎縮/間質(zhì)纖維化發(fā)生情況與正常組血尿酸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與任慧敏等[27]結(jié)果相同。Kaplan-Meier 生存曲線提示，IgAN 伴高尿酸血癥組患者的腎臟存活率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與崔炯等[28]結(jié)果一致。

綜上所述，高尿酸血癥患者的腎臟病理損傷程度較正常血尿酸患者嚴(yán)重，腎臟存活率更低，提示高尿酸血癥參與腎臟病理損害的過程。盡早使用藥物治療高尿酸血癥，可能對(duì)改善患者的預(yù)后有積極意義。