高莉娜，祝清勇，王義精，郝淼淼，滕軍放，王雪晶

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種罕見的以Tau蛋白異常沉積為病理特征的退行性疾病[1]。PSP臨床核心癥狀包括眼運(yùn)動功能障礙、運(yùn)動障礙、姿勢不穩(wěn)定和認(rèn)知功能障礙[2]。目前確診PSP的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為病理活檢，然而對于疾病早期患者來說，病理確診較為困難，因此尋求客觀指標(biāo)對提高PSP早期診斷至關(guān)重要。血管周圍間隙(perivascular space,PVS)又稱Virchow-Robin間隙，是類淋巴系統(tǒng)的主要組成部分。擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)被視為包括小血管疾病、阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、多發(fā)性硬化癥，以及帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個特征[3]。既往研究[4]表明，AD患者的類淋巴功能障礙、腦脊液Tau蛋白的生成顯著升高和PVS明顯擴(kuò)大甚至可在臨床癥狀發(fā)生之前出現(xiàn)。 作為能反映類淋巴系統(tǒng)功能的影像學(xué)標(biāo)志，EPVS視覺評分法[5]具有簡單易行、方便推廣等優(yōu)點(diǎn)，因此我們對PSP患者的EPVS進(jìn)行評分并分析其與運(yùn)動障礙和認(rèn)知功能的相關(guān)性，以期進(jìn)一步提高對PSP發(fā)病過程的認(rèn)識及探索新的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2020年9月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的9例PSP患者和23例PD患者作為病例組，另選取健康體檢中心的25名健康人作為對照組。病例組均由兩名有10 a以上臨床經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)病學(xué)專家依據(jù)中國進(jìn)行性核上性麻痹臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[7]進(jìn)行診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性帕金森綜合征患者。②患有其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。③既往有腦血管事件。④腦結(jié)構(gòu)異常。⑤患惡性腫瘤等嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病。⑥嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。⑦由于金屬植入物和精神障礙等禁忌無法進(jìn)行MRI檢查。9例PSP患者中男7例，女2例，年齡50～82(66.8±10.7)歲；23例PD患者中男8例，女15例，年齡39～79(59.3±10.6)歲；25例健康對照者中男13例，女12例，年齡55～78(60.8±8.5)歲。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 MRI檢查采用西門子3.0T磁共振掃描儀行常規(guī)掃描成像,層厚5 mm，層距1.5 mm，T1WI參數(shù):TR 190 ms，TE 10 2.6 ms，F(xiàn)OV 193×240；T2WI參數(shù):TR 4 200 ms，TE110 ms，F(xiàn)OV 203×240；FLAIR參數(shù)：TR 7 000 ms，TE 105 ms，F(xiàn)OV 240×240。

1.3 EPVS影像學(xué)評估EPVS在MRI上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形、類圓形或線狀結(jié)構(gòu)(直徑小于3 mm)，走行方向與穿支血管走行一致，在T1WI表現(xiàn)為低信號，T2WI表現(xiàn)為高信號，F(xiàn)LAIR序列為低信號，信號強(qiáng)度與腦脊液信號相同，無對比增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)。采用視覺評分方法[8]評價EPVS。半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)EPVS評分：無EPVS為0分、1～個為1分、11～個為2分、21～個為3分、>40個為4分；中腦EPVS評分：無EPVS為0分、有EPVS為1分。各區(qū)域選取EPVS最多的層面進(jìn)行計(jì)數(shù)，若雙側(cè)評分不一致則計(jì)數(shù)個數(shù)較多的一側(cè)。所有圖像由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用雙盲法進(jìn)行獨(dú)立評價分析，結(jié)果以一致意見為準(zhǔn)。

1.4 資料收集收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、病程，高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等情況，并在入院時由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評估其認(rèn)知水平[8]，采用Hoehn-Yahr(H&Y)分期[9]評定患者病情嚴(yán)重程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行分析。采用單因素方差分析比較各組患者的年齡及MMSE評分的差異；病程、H&Y分期不符合正態(tài)分布，用M(P25,P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)比較組間差異；EPVS評分不符合正態(tài)分布，用M(P25,P75)表示，并采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較組間差異。采用Spearman相關(guān)分析評估PSP組患者EPVS評分與H&Y分期和MMSE評分的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基線資料的比較見表1。

2.2 各組患者EPVS評分結(jié)果比較見表2。在半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)層面，PSP組EPVS評分高于PD組和對照組；在中腦層面，3組EPVS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 PSP組患者EPVS評分與運(yùn)動功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性H&Y分期與半卵圓中心(rS=0.415，P=0.018)和基底節(jié)區(qū)(rS=0.374，P=0.035)EPVS評分呈正相關(guān),而與中腦EPVS評分無相關(guān)性(rS=0.244，P=0.178)。

2.4 PSP組患者EPVS評分與認(rèn)知功能的相關(guān)性MMSE評分與半卵圓中心(rS=-0.379，P=0.004)和基底節(jié)區(qū)(rS=-0.336，P=0.011)EPVS評分呈負(fù)相關(guān),而與中腦EPVS評分無相關(guān)性(rS=-0.084，P=0.536)。

3 討論

星形細(xì)胞的偽足末端大量表達(dá)水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)，AQP4是類淋巴細(xì)胞清除的關(guān)鍵，它的缺失會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物運(yùn)輸減少，并加劇Tau蛋白沉積[10]。既往研究[11]表明類淋巴系統(tǒng)在清除β淀粉樣蛋白、Tau和α-synuclein中發(fā)揮作用。朱明偉等[12]發(fā)現(xiàn)PSP患者皮層下灰質(zhì)區(qū)神經(jīng)元變性脫失越重，星形細(xì)胞異常纏結(jié)的密度越大，證實(shí)了PSP患者存在星形膠質(zhì)細(xì)胞變性。既往在PSP患者的蒼白球中發(fā)現(xiàn)早期少突膠質(zhì)損傷并可累及紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]，這又可能導(dǎo)致過多的代謝廢物積累在PVS，導(dǎo)致血管周圍間隙進(jìn)一步阻塞和PVS擴(kuò)大，形成惡性循環(huán)[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，PSP組在半卵圓中心及基底節(jié)層面的EPVS評分均高于PD組和對照組，而PD組與對照組的EPVS評分無差異，可能由于星形膠質(zhì)細(xì)胞的Tau病理引起偽足上AQP4的表達(dá)發(fā)生變化，可能與血管周圍間隙擴(kuò)大相關(guān)，也可能進(jìn)一步導(dǎo)致了PSP患者的類淋巴系統(tǒng)功能障礙。后續(xù)還需要進(jìn)一步研究以闡明PSP發(fā)病過程中類淋巴的作用機(jī)制。

有研究[15]表明，EPVS數(shù)量越多，PD患者運(yùn)動障礙越明顯，提示EPVS 可能是疾病進(jìn)展有價值的預(yù)測因子。另一項(xiàng)研究[16]表明EPVS陽性的PD患者紋狀體各亞區(qū)(除腹側(cè)紋狀體外)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體有效度下降更為嚴(yán)重，且發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)較高。最近的研究[17]結(jié)果表明，運(yùn)動的調(diào)控不僅僅來自神經(jīng)元活動，也來自星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的協(xié)調(diào)，由于PSP患者的黑質(zhì)紋狀體存在特征性神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞變性，導(dǎo)致了PSP患者的運(yùn)動障礙的加重。本研究結(jié)果表明PSP患者的運(yùn)動功能障礙的嚴(yán)重程度與EPVS評分呈正相關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致。有研究[18]結(jié)果表明，基底節(jié)區(qū)EPVS與PD患者的認(rèn)知功能獨(dú)立相關(guān)，它可能是預(yù)測PD患者認(rèn)知能力下降的影像學(xué)標(biāo)志物。有研究[19]利用沿血管周圍間隙的擴(kuò)散張量圖像分析評估 PD 患者的淋巴系統(tǒng)活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，PD輕度認(rèn)知障礙組和PD組的ALPS指數(shù)顯著降低，ALPS指數(shù)與認(rèn)知評分呈負(fù)相關(guān)。有研究[20]結(jié)果表明半卵圓中心EPVS評分較高的患者4 a內(nèi)整體認(rèn)知能力下降幅度更大，半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)均出現(xiàn)嚴(yán)重EPVS病變是8 a內(nèi)癡呆的獨(dú)立預(yù)測因素。作者的研究結(jié)果表明PSP患者認(rèn)知和運(yùn)動功能障礙與半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)EPVS擴(kuò)大相關(guān)。

總之，本研究首次關(guān)注了PSP患者的EPVS和類淋巴系統(tǒng)功能，發(fā)現(xiàn)PSP患者的EPVS評分升高，且與運(yùn)動障礙和認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。但本研究納入的樣本量較小，可能存在一定偏倚，未來需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究類淋巴系統(tǒng)的功能。