甄國志 林 冰 麥福勁 葉 宇 曹健欣 梁宇玲

廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(順德 528300)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前不育癥發(fā)生率約15%，其中男方因素占40%～50%，研究顯示，男性不育癥發(fā)病率中精子異常占10% 左右[1- 2]，其中60%～75%表現(xiàn)為少精、弱精、畸形精子、無精子等[3- 4]，其中嚴(yán)重少精子癥約占7%～10%。極嚴(yán)重少精子癥是指精子濃度：<1.0×106/mL[5]，是嚴(yán)重少精子癥中最嚴(yán)重的癥狀，為男性不育主要的因素之一，目前常規(guī)治療效果非常不理想。2015年加拿大LENA SALGADO博士首次報(bào)道第一次在肥胖不育男性中以低劑量使用來曲唑成功妊娠的報(bào)告。隨著近年研究的不斷深入，來曲唑在男性不育方面治療日益增多[6]。來曲唑是一種芳香酶抑制劑，抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，刺激卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)及黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的提高并作用曲精小管，增加精子數(shù)量。氯米芬為雌激素拮抗劑，減少內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，促使LH與FSH的分泌增加，從而促進(jìn)生精生長。目前臨床治療特發(fā)性少精弱精癥常以促激素活性類藥物為主[7],來曲唑、氯米芬是目前少、弱精癥較為常用的藥物，但對(duì)極嚴(yán)重少精子癥治療國內(nèi)外罕有報(bào)道，目前還沒有特異性有效治療。本中心選自2020—2021年50例極嚴(yán)重少精子癥應(yīng)用曲唑和氯米芬進(jìn)行治療并分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院生殖中心男科門診，自2020年1月—2021年12月收治的的特發(fā)性極嚴(yán)重少精子癥(濃度：<1.0×106/mL)患者50例，A組(來曲唑治療，研究組n=26)；B組(枸櫞酸氯米芬治療，對(duì)照組n=24)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)不育年限≥1年，年齡20～45歲；(2)至少連續(xù)2～3次精液常規(guī)檢測，精子濃度 <1.0×106/mL，或0～1/HP，診斷：極嚴(yán)重少精子癥;(3)同意服用來曲唑，枸櫞酸氯米芬,至少服藥1～3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往接受過促性激素藥物治療; (2)染色體異常，Y染色體微缺失等先天病變；(3)血FSH，LH，睪酮(testosterone，T)雌激素(estrogen,E2)異常；(4)生殖系統(tǒng)感染，先天性生殖器官畸形，睪丸腫瘤。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)研究倫理審查委員會(huì)審批通過(倫理批件號(hào)：2022016)。

1.2 方法

來曲唑(浙江海正，批號(hào)H20133109)，2.5 mg口服， 1次/d， 用藥30 d， 停藥2～3 d后，復(fù)查性激素、肝腎功能與精液常規(guī)。再連續(xù)服用，一般1～3個(gè)月。枸櫞酸氯米芬片(高特，批號(hào)H20140688)，25 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)用藥 30 d，停藥5天后，再連續(xù)服用，一般1～3個(gè)月。

每月監(jiān)測性激素，如FSH、LH值升高至正常上限2倍及以上，暫時(shí)停藥，1周后復(fù)查，如FSH、LH值在正常值上限2倍以下，再次用藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

A組給藥后1個(gè)月、3個(gè)月精液分析精子濃度較B組升高，(4.5±3.1) vs (2.0±1.3)；(8.3±3.5) vs (2.0±1.8)，P<0.05，最終通過卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)/體外受精胚胎移植A組妊娠16例(61.5%)，B組妊娠11例(45%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 治療前、后精子濃度(106/mL)及結(jié)局比較

2.2 性激素水平變化

治療前，2組的FSH、LH、T水平均無差異(P>0.05)，治療3月后A組的血FSH、LH、T升高[(5.9±3.8) vs (20.3±2.6)；(3.6±2.8) vs (9.5±5.7)；(13.6±10.5) vs (25.3±10.8)，P<0.05]，A組E2水平降低[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05)]，B組FSH、LH、T水平提高[(6.1±2.5) vs (17.3±3.7)；(2.9±2.6) vs (7.6±4.5)；(12.5±11.2) vs (17.6±9.6)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。A組E2水平治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05]，B組E2水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(33.7±19.5) vs (36.5±4.7)，P>0.05]；A、B組間的比較，A組治療1月、3月后E2水平較B組降低[(14.3±3.6) vs (34.6±6.8)；(7.6±2.5) vs (15.6±5.9)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前、后內(nèi)分泌激素變化

2.3 用藥后不良反應(yīng)

所有患者在每次服藥后每個(gè)月監(jiān)測肝、腎功能，均未見異常。最終3例(A組2例、B組1例)出現(xiàn)惡心、食欲下降，停藥后自行消失。28例(A組20例、B組8例)用藥后出現(xiàn)明顯性欲下降，A組較B組差異性明顯。停藥后自行恢復(fù)。

3 討 論

有研究顯示，嚴(yán)重少精子癥大部分病因未明確。極嚴(yán)重少精子癥是嚴(yán)重少精子癥中最嚴(yán)重的癥狀，常規(guī)治療無明顯效果，目前還沒有特異性的有效治療。

目前輔助生殖技術(shù)中治療嚴(yán)重少精子癥最有效的方法是ICSI[8]，但極嚴(yán)重少精子，可能使胚胎學(xué)家面將臨無可利用精子(活精)或無精子的可能，從而影響受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎形成率。因此，改善精子數(shù)量、質(zhì)量，提高實(shí)驗(yàn)室胚胎專家在ICSI對(duì)優(yōu)選精子自由度，甚至達(dá)降級(jí)至體外受精胚胎移植或人工授精治療存在可能。

近年來，來曲唑逐漸用于男性不育患者，在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用越來越廣[9- 10]。Patry 等[11]2009年首次采用來曲唑治療1例特發(fā)性非梗阻性無精癥患者， 服用4個(gè)月后睪丸活檢證實(shí)出現(xiàn)活躍的精子。Caval lini等[12]2013年報(bào)道了6例未行睪丸病理檢查的無精癥患者接受來曲唑治療，精液中全部可見精子。但歐陽海等[13]2017年研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)來曲唑可以改變睪丸的病理結(jié)構(gòu)，也未發(fā)現(xiàn)其能改善精子發(fā)生，提示來曲唑在治療非梗阻性無精癥患者中并無明顯優(yōu)勢。但大多數(shù)研究顯示，來曲唑可以改變睪丸的病理結(jié)構(gòu)，改善睪丸內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)精子發(fā)生。來曲唑是(P450)芳香化酶抑制劑，通過抑制T到E2的轉(zhuǎn)化，使E2水平明顯下降，E2水平下降，就會(huì)影響垂體―下丘腦―性腺軸的負(fù)反饋，垂體加速GNRH釋放。進(jìn)一步促進(jìn)下丘腦釋放FSH和LH，F(xiàn)SH是精子發(fā)生的始發(fā)和啟動(dòng)的主要調(diào)節(jié)者，F(xiàn)SH直接作用于SERTOLI細(xì)胞，促進(jìn)精子的發(fā)生，LH作用于睪丸Leydig細(xì)胞，增加T的分泌，一方面維持正常的血漿T水平，另一方面維持比外周循環(huán)高100倍的睪丸內(nèi)T濃度，T高水平反饋抑制LH的釋放，刺激FSH的分泌，高濃度的T作用于曲細(xì)精管，協(xié)同F(xiàn)SH大大增強(qiáng)了精子的生成。同時(shí)適量的E2可刺激生殖母細(xì)胞的增殖，E2過高或過低均可導(dǎo)致精子數(shù)量的下降。T/E 2平衡在精子形成和生育功能調(diào)節(jié)中起到重要的作用[14]，氯米芬可通過對(duì)下丘腦內(nèi)有效雌激素受體部位的競爭結(jié)合，雌性激素被置換出，負(fù)反饋調(diào)節(jié)患者的性腺軸，刺激患者下丘腦垂體，加快FSH、LH的分泌，進(jìn)而加速精子的產(chǎn)生[15]，來曲唑和氯米芬的作用機(jī)制不同，本研究發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)精子生成的結(jié)果有較大的差異性，來曲唑研究組能明顯提高FSH、LH、T水平，E2水平降低較氯米芬組尤為顯著。精確調(diào)節(jié)，平衡T/E2比值。田芙穎等[16]研究表明，促性腺激素濃度正常的嚴(yán)重少精子癥(精子濃度<5.0×106mL)患者可用來曲唑治療，能明顯提高精子濃度、精子活動(dòng)率。王宇剛等[17]研究認(rèn)為，來曲唑通過抑制P450arom的活性，降低T向E2轉(zhuǎn)變，明顯提高FSH、LH、T，能更加精準(zhǔn), 更能顯著提高精子數(shù)量、精子活力,最終提高妊娠率[17]。均與本研究結(jié)果較一致。

同時(shí)來曲唑和氯米芬治療存在一些副作用，其中3例出現(xiàn)惡心、腹脹、食欲下降，A組20例(76.9%)，B組8例(33.3%) 患者用藥后性欲明顯下降，但均在停藥后均自行恢復(fù)。性欲下降和E2明顯下降有關(guān)[18]。另外還需注意藥物對(duì)肝功能的影響，密切觀察。

綜上所述，來曲唑能通過明顯提高血FSH、LH、T水，降低血E2，改變T/E 2比值，改善睪丸內(nèi)環(huán)境，生精功能得到明顯改善，治療效果明顯優(yōu)于氯米芬，為極嚴(yán)重少精子癥治療提供一個(gè)經(jīng)濟(jì)、簡便、新的治療方案。由于病例較少，本研究結(jié)論有待更大樣本量、多中心的數(shù)據(jù)及更多的研究加以驗(yàn)證。