胡玲慧， 李慧， 吳偉

非編碼RNA在軟骨細(xì)胞衰老中作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

胡玲慧， 李慧， 吳偉△

（上海體育學(xué)院，上海 200438）

非編碼RNA；軟骨細(xì)胞；細(xì)胞衰老；膝骨關(guān)節(jié)炎

細(xì)胞衰老較為廣泛，主要是指細(xì)胞永久性生長阻滯、凋亡抵抗和衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype， SASP）的產(chǎn)生，導(dǎo)致不再進(jìn)入細(xì)胞周期［1］。研究表明，膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis， KOA）的發(fā)生率與年齡密切相關(guān)，年齡增長造成的軟骨細(xì)胞衰老也是KOA發(fā)病主要機(jī)制之一［2］。此外，一些損傷或應(yīng)激造成的炎癥環(huán)境和氧化應(yīng)激狀態(tài)都可以加速軟骨細(xì)胞衰老，最終導(dǎo)致軟骨磨損、退化等，發(fā)展成為KOA［3］。因此，軟骨細(xì)胞衰老機(jī)制在KOA的研究中具有重要意義，如何抗衰老將對(duì)KOA的治療具有重大指導(dǎo)價(jià)值。

1 軟骨細(xì)胞衰老機(jī)制

端?？s短是細(xì)胞衰老主要標(biāo)志，shelterin復(fù)合體是端粒結(jié)合蛋白的核心成分，在調(diào)控端粒長度、結(jié)構(gòu)和功能方面具有重要作用。端粒縮短會(huì)造成shelterin失穩(wěn)，破壞DNA損傷反應(yīng)的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞周期從G1（DNA合成前期）進(jìn)入G0期（暫時(shí)離開細(xì)胞周期和停止細(xì)胞分裂）。DNA損傷會(huì)引起細(xì)胞分裂、凋亡和衰老等反應(yīng)，當(dāng)這種損傷持續(xù)發(fā)生時(shí)，DNA損傷應(yīng)答時(shí)間延長，導(dǎo)致細(xì)胞衰老，增殖周期停滯。核纖層蛋白（lamin）可以誘導(dǎo)DNA損傷，其中l(wèi)amin B1是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵指標(biāo)。一些應(yīng)激造成的氧化應(yīng)激狀態(tài)，活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平上升，過量ROS會(huì)引起細(xì)胞損傷，細(xì)胞抗氧化能力下降，最終促進(jìn)SASP產(chǎn)生，加速細(xì)胞衰老。此外，炎性環(huán)境也可以加快細(xì)胞衰老的速率。病理炎性環(huán)境下可以誘發(fā)KOA，白細(xì)胞介素（interleukin， IL）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等促炎因子會(huì)加速細(xì)胞衰老［4］。

2 軟骨細(xì)胞衰老相關(guān)指標(biāo)

衰老相關(guān)β-半乳糖甘酶（senescence-associated β-galactosidase， SA-β-Gal），細(xì)胞衰老最為顯著指標(biāo)。Zhu等［5］研究中發(fā)現(xiàn)，IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中，SA-β-Gal表達(dá)顯著升高。Tian等［6］發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中，SA-β-Gal表達(dá)也升高。細(xì)胞衰老周期抑制調(diào)節(jié)因子p16INK4A和p21可以抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase， CDK），引起細(xì)胞周期停滯和衰老。p53表達(dá)可以促使細(xì)胞生長停滯、凋亡，也可以促進(jìn)p21表達(dá)。p16INK4A/Rb和p53/p21通路是較為典型的細(xì)胞衰老相關(guān)通路，在細(xì)胞衰老中起到重要作用。多項(xiàng)研究已證實(shí)，p16INK4A、p21和p53表達(dá)可以誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞衰老、生長周期停滯［7-9］。

3 非編碼RNA（non-coding RNAs， ncRNAs）調(diào)控

ncRNAs主要包括長鏈ncRNA（long ncRNAs， lncRNAs）、微小RNA（microRNAs， miRNAs）和環(huán)狀RNA（circular RNAs， circRNAs）；lncRNAs和circRNAs對(duì)miRNAs具有吸附作用，可通過lncRNA/miRNA和circRNA/miRNA途徑對(duì)軟骨細(xì)胞代謝產(chǎn)生影響［10］。軟骨細(xì)胞內(nèi)ncRNAs表達(dá)異常上調(diào)或下調(diào)，可影響軟骨細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡，從而影響KOA的發(fā)生和發(fā)展。ncRNAs正成為KOA中的研究熱點(diǎn)及前沿。

目前有關(guān)ncRNAs在KOA軟骨細(xì)胞衰老作用的研究并不多見。lncRNA-00623/miRNA-101、miRNA-140、miRNA-375、miRNA-34a和miRNA-146a被證實(shí)在KOA細(xì)胞衰老中起著重要作用［11-15］。本文主要從3種nRNAs對(duì)其他細(xì)胞衰老作用及機(jī)制進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)合現(xiàn)有KOA研究，探討其對(duì)于軟骨細(xì)胞衰老相關(guān)作用的潛在機(jī)制。

3.1lncRNAslncRNAs是長度在200～100 000個(gè)核苷酸（nucleotide， nt）的ncRNAs，調(diào)節(jié)著幾乎所有的生物進(jìn)程，在細(xì)胞分化、凋亡中具有重要作用。

從表1可見，lncRNAs與細(xì)胞衰老的相關(guān)研究主要以心血管和骨骼系統(tǒng)居多，還涉及肝、肺和胃等臟器。在心肌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-H19可通過吸附miRNA-19α促進(jìn)SA-β-Gal、p53和p21表達(dá)，加快心肌細(xì)胞衰老［16］。lncRNA-ES3可吸附miRNA-34c-5p，促進(jìn)下游BMF（Bcl-2 modifying factor）和SA-β-Gal的表達(dá)，加速血管平滑肌細(xì)胞衰老［20］。在KOA中，lncRNA-00623可通過吸附miRNA-101促進(jìn)HRAS（Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog）表達(dá)，并通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號(hào)通路抑制軟骨細(xì)胞凋亡、衰老和細(xì)胞外基質(zhì)降解［11］。敲減lncRNA-SNHG6可以抑制胃癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其衰老；此過程中，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）信號(hào)通路被激活，降低EZH2（enhancer of zeste homolog 2）表達(dá)，促進(jìn)SA-β-Gal和p21表達(dá)［27］。lncRNA-TUG1在椎間盤變性（intervertebral disc degeneration， IDD）患者中高表達(dá)；TUG1-siRNA可以顯著降低Wnt1、β-catenin、基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metallopeptidase 3， MMP3）和ADAMTS5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 5）表達(dá)，促進(jìn)聚集蛋白聚糖（aggrecan）和II型膠原α1鏈（collagen type II alpha 1 chain， COL2A1）表達(dá)，抑制髓核細(xì)胞凋亡和衰老，促進(jìn)其增殖［22］。MMP3和ADAMTS5是軟骨細(xì)胞常見的降解因子，aggrecan和COL2A1是軟骨細(xì)胞常見的生成因子。因此，lncRNA-TUG1可能在軟骨細(xì)胞衰老中同樣發(fā)揮重要作用。

表1　lncRNAs對(duì)細(xì)胞衰老作用及機(jī)制

YAP： Yes-associated protein； Sirt1： silent information regulator 1； BMF： Bcl-2 modifying factor； JNK： c-Jun N-terminal kinase； SAHF： senescence-associated heterochromatin loci； NPC： nucleus pulposus cell； VSMC： vascular smooth muscle cells； AEC： alveolar epithelial cells； OGC： ovarian granulosa cells； CPC： cardiac progenitor cells； GCC： gastric cancer cells.

3.2miRNAsmiRNAs是長度在18～22 bp之間的單鏈ncRNAs，可特異性結(jié)合信使RNA（messenger RNA， mRNA）而起到抑制基因表達(dá)的作用。

從表2可見，關(guān)于miRNAs在細(xì)胞衰老中的作用機(jī)制有較多研究，其中miRNA-34a被證實(shí)可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞和髓核細(xì)胞等衰老。Wang等［28］發(fā)現(xiàn)，衰老內(nèi)皮細(xì)胞中miRNA-217表達(dá)上調(diào)，過表達(dá)miRNA-217可通過Sirt1（silent information regulator 1， SIRT1； miRNA-217靶點(diǎn)）/p53軸促進(jìn)SA-β-Gal表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值、遷移和血管生成。Wen等［33］研究發(fā)現(xiàn)，30 μL無水乙醇注射小鼠尾部造成尾椎IDD模型后，通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的胞外囊泡（extracellular vesicles， EV）可抑制MMP2和MMP6等表達(dá)，促進(jìn)miRNA-199a表達(dá)。體外EV干預(yù)后，aggrecan和SA-β-Gal表達(dá)下降，髓核細(xì)胞凋亡率下降。且miRNA-199a可靶向gremlin 1 ［轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）結(jié)合因子］，下調(diào)TGF-β通路，促進(jìn)IDD修復(fù)。這也提示，miRNA-199a可能在軟骨細(xì)胞衰老中具有重要作用。

表2　miRNAs對(duì)細(xì)胞衰老作用及機(jī)制

PTEN： phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene； DDR1： discoidin domain receptor 1； TGF-β： transforming growth factor-β； NF-κB： nuclear factor-κB； FOXO3a： forkhead box O3a； ZEB2： zinc finger E-box binding homeobox 2； AMPK： AMP-activated protein kinase； mTORC1： mammalian target of rapamycin 1； CNOT6： CCR4-NOT transcription complex subunit 6； VEC： vascular endothelial cell； HUVEC： human umbilical vein endothelial cell； MSC： mesenchymal stem cell； HGMC： human glomerular mesangial cell； HAMSC： human adipose tissue-derived mesenchymal stem cell； LCC： lung carcinoma cell； HSC： hepatic stellate cell； ESCC： human esophageal squamous cancer cell.

在KOA研究中，李蘭等［12］發(fā)現(xiàn)，miRNA-140表達(dá)可以抑制早期KOA軟骨細(xì)胞衰老，降低G0/G1期細(xì)胞比例和SA-β-Gal活性，減少p16INK4A、p21和p53表達(dá)。卓澤銘等［13］發(fā)現(xiàn)，桑寄生提取物可促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞活力和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達(dá)水平，抑制軟骨細(xì)胞凋亡和p21表達(dá)水平，過表達(dá)miRNA-375可以逆轉(zhuǎn)桑寄生提取物的作用。Zhang等［14］的研究顯示，KOA患者軟骨中miRNA-34a表達(dá)增加；通過大鼠手術(shù)造模后，轉(zhuǎn)染miRNA-34a可顯著抑制DLL1（Delta-like 1； 干細(xì)胞更新、凋亡調(diào)節(jié)因子）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）和p-AKT表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞衰老和凋亡，DLL1過表達(dá)后提高了PI3K和p-AKT的表達(dá)水平，消除了miRNA-34a的作用，提示miRNA-34a可通過DLL1調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路而加重KOA。Guan等［15］的研究顯示，創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中miRNA-146a（炎癥和機(jī)械應(yīng)力相關(guān)因子）表達(dá)下降，過表達(dá)miRNA-146a對(duì)小鼠衰老軟骨細(xì)胞具有抗性；其主要機(jī)制是通過抑制Notch信號(hào)通路（Notch1）減緩炎癥因子IL-1β表達(dá)。

3.3circRNAscircRNAs主要存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，其特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)具有高穩(wěn)定性和靈敏性的特點(diǎn)，在體液中易被檢測。circRNAs尾部磷酸二酯鍵3'和5'以共價(jià)鍵連接，形成了一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定且能耐受RNA外切酶介導(dǎo)的降解，因此稱為環(huán)狀RNA。

從表3可見，circRNA在細(xì)胞衰老中作用研究相對(duì)較少。Ma等［51］發(fā)現(xiàn)，circRNA-ACTA2可以通過ILF3 （interleukin enhancer-binding factor 3）/CDK4促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞衰老。Yu等［52］通過增加SA-β-Gal活性，增強(qiáng)CDK抑制物1A（CDK inhibitor 1A， CDKN1A）/p21和p53表達(dá)，可檢測到circRNA-CCNB1表達(dá)下降，引發(fā)了成纖維細(xì)胞衰老。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)降低circRNA-CCNB1可通過吸附miRNA-449a抑制CCNE２（cyclin E2）表達(dá)。靶向circ-CCNB1可能是一種有前景的衰老和年齡相關(guān)疾病干預(yù)策略。Zhou等［53］發(fā)現(xiàn)，circRNA-S7（ciRS-7）/miRNA-7（miR-7）在骨關(guān)節(jié)炎中表達(dá)異常。建立內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型后，上調(diào)ciRS-7/下調(diào)miR-7可以激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路改善軟骨損傷和IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞降解與自噬缺陷。

表3　circRNAs對(duì)細(xì)胞衰老作用及機(jī)制

CCNE2： cyclin E2； ILF3： interleukin enhancer-binding factor 3； CDK4： cyclin-dependent kinase 4.

3.4信號(hào)通路及相關(guān)因子從上述表格的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，ncRNAs對(duì)不同細(xì)胞衰老作用機(jī)制的研究中，很多途徑的信號(hào)通路及因子與軟骨細(xì)胞代謝有著密切關(guān)系。目前ncRNAs在細(xì)胞衰老作用機(jī)制的研究，主要涉及到了Wnt、JNK、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）、核因子κB（nuclear factor-κB， NF?κB）和TGF-β等信號(hào)通路。Wnt和JNK（MAPK主要信號(hào)通路之一）是軟骨代謝中的經(jīng)典通路之一，兩者在軟骨細(xì)胞分化增值和凋亡中起到重要作用。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在軟骨細(xì)胞早期分化增值，促進(jìn)軟骨形成中具有重要作用。JNK信號(hào)通路在關(guān)節(jié)損傷后的應(yīng)激反應(yīng)及軟骨細(xì)胞凋亡具有重要作用，且反應(yīng)強(qiáng)烈、迅速［54］。AMPK信號(hào)通路則可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞叉頭框蛋白O3a（forkhead box O3a， FOXO3a）、NF-κB和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）等促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖［55］。TGF-β/Smad3信號(hào)通路可以促進(jìn)II型膠原蛋白、aggrecan和SOX9（SRY-related high-mobility group box 9）等軟骨細(xì)胞生成因子表達(dá)，有利于軟骨形成［56］。Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein， YAP）/Smad3信號(hào)通路可以下調(diào)大鼠KOA模型（改良Hulth法）軟骨細(xì)胞促凋亡因子Bax表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，YAP還可作用于TGF-β/Smad3通路［57］。此外，Sirt1對(duì)軟骨細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，Sirt1低表達(dá)與軟骨細(xì)胞生物學(xué)異常、降解活性增加、生成活性降低、軟骨細(xì)胞自噬和代謝紊亂具有重要關(guān)系［58］。

雖然目前3種主要ncRNAs對(duì)軟骨細(xì)胞衰老作用的研究尚不多見，但是根據(jù)以上信息可以推測，ncRNAs很有可能通過Wnt/β-catenin、JNK、AMPK、NF?κB、TGF-β等信號(hào)通路和YAP、Smad3、Sirt1等因子調(diào)控軟骨細(xì)胞衰老，詳見圖1。

Figure 1.　Potential mechanisms of three kinds of ncRNAs in chondrocyte senescence.

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Role of non-coding RNA in chondrocyte senescence

HU Ling-hui， LI Hui， WU Wei△

（，200438，）

Knee osteoarthritis （KOA） is closely related to aging， and it is of great significance to study the mechanism of KOA induced by aging. Non-coding RNAs are involved in most biological processes including aging. This review summarized the effects of three types of non-coding RNAs， including long non-coding RNAs， microRNAs and circular RNAs， on cellular senescence. The metabolic activities of chondrocytes and the potential mechanism of non-coding RNAs in chondrocyte senescence are also reviewed， providing some reference for the investigation of KOA.

Non-coding RNA； Chondrocytes； Cellular senescence； Knee osteoarthritis

1000-4718（2022）09-1702-07

2022-05-09

2022-07-28

15026701526； E-mail： 15026701526@126.com

R684； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.09.021

［基金項(xiàng)目］2021上海市青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃（No. 21YF1445700）；上海市運(yùn)動(dòng)與代謝健康前沿科學(xué)研究基地，2022年上海體育學(xué)院附屬競技體育學(xué)校教育教學(xué)課題中職內(nèi)建設(shè)經(jīng)費(fèi)資助和上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海體育學(xué)院）（No. 11DZ2261100）

（責(zé)任編輯：宋延君，羅森）