王思文，高 歡，宋燕青，王相峰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是一種以高胰島素血癥和低血糖為主要臨床表現(xiàn)的免疫反應(yīng)性胰島素自身抗體水平升高的疾病，在臨床診斷為血清胰島素水平降低，C肽和胰島素原水平極度升高[1]。與IAS相關(guān)的低血糖通常發(fā)生于餐后3～4 h，可能是由于餐后抗體快速與胰島素結(jié)合，導(dǎo)致激素生物活性降低，使胰島素分泌延長，形成的復(fù)合物在餐后3～5 h解離，導(dǎo)致胰島素大量釋放產(chǎn)生低血糖。IAS于1970年由Hirata等首次在日本雜志“Tohoku Journal of Experimental Medicine”上報道，可能由于該病診斷檢查的困難和疾病自身的自限性，IAS在近10年里才逐漸被人們關(guān)注，其確切發(fā)病率目前仍存在爭議[2-4]。氯吡格雷在臨床上被廣泛用于抗血小板聚集治療，其主要的不良反應(yīng)為消化道出血、中性粒細胞減少、腹痛和食欲減退等，由氯吡格雷誘發(fā)的IAS較罕見。本研究收集國內(nèi)外文獻報道的氯吡格雷相關(guān)IAS病例并進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“氯吡格雷”和“胰島素自身免疫綜合征”或“IAS”為中文檢索詞，以“Clopidogrel”和“insulin autoimmune syndrome”或“IAS”為英文檢索詞，分別檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Embase等數(shù)據(jù)庫(截至2021年4月)，收集氯吡格雷相關(guān)IAS的病例報告類文獻。文獻納入標(biāo)準：報告的病例經(jīng)作者診斷為IAS，首先可疑致病藥物為氯吡格雷；臨床資料相對完整；文獻語種限定為漢語和英語。排除標(biāo)準：非病例報告類文獻；氯吡格雷為非首要可疑致病藥物；臨床資料不完整。

1.2 方法

由2名研究者按納入與排除標(biāo)準獨立篩選文獻，應(yīng)用自行設(shè)計的Excel表格提取資料并交叉核對，提取的內(nèi)容包括患者的性別、年齡、發(fā)病時血糖水平、聯(lián)合用藥、胰島素水平、C肽水平、干預(yù)措施、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因分型以及IAS的治療與轉(zhuǎn)歸情況。對收集到的資料和數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與患者基本情況

共收集到氯吡格雷相關(guān)IAS患者6例，來自5篇病例報告類文獻[5-9]，包括1篇中文文獻，4篇英文文獻。6例患者中，澳大利亞1例，美國1例，日本2例，我國2例；均為男性患者，年齡63～84歲；3例患者提及原發(fā)病，為心肌梗死、冠狀動脈疾病、高血壓、高尿酸血癥、頸動脈斑塊和腦腔隙性梗死。6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的主要臨床資料見表1。

表1 6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的主要臨床資料Tab 1 Clinical data of 6 patients with clopidogrel-related insulin autoimmune syndrome

2.2 患者用藥情況

6例患者中，有2例患者提及聯(lián)合用藥情況，其中1例患者合用藥物為4種，包括阿司匹林、阿托伐他汀、培哚普利和尼可地爾[5]；另外1例患者合用藥物為9種，包括托拉塞米、氟替卡松(鼻噴霧劑)、別嘌醇、秋水仙堿、維生素D、多沙唑嗪、美托洛爾、利伐沙班和多種維生素[6]。

2.3 IAS的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果

6例患者均無糖尿病病史，在服用氯吡格雷2～3周后表現(xiàn)出低血糖癥狀；其中4例患者提及具體癥狀，主要表現(xiàn)為進行性意識混亂1例，頭暈2例，虛脫1例，晃動1例，出汗2例，暈厥1例，心悸1例。6例患者均記錄了發(fā)病時血糖、血清胰島素和C肽水平，見表1。4例記錄糖化血紅蛋白水平(HbA1c)的患者中，3例患者HbA1c水平在正常值范圍(正常值范圍為0～6%)；1例患者HbA1c水平略高于正常值(為6.9%)[8]。4例記錄胰島素自身抗體水平的患者中，2例患者胰島素自身抗體水平均>5 000 nU/mL[7]；1例患者胰島素自身抗體水平>50 IU/mL(正常值參考范圍為0.00～0.40 IU/ml)[8]；1例患者胰島素自身抗體為“+”(2.41，正常值參考范圍<1)[9]。6例患者的HLA基因分型分別為HLA-DRB1*04單倍型[5]、HLA-DRB1*0404[6]、HLA-DRB1*0406[7]、HLA-DRB1*0406[7]、HLA-DRB1*0404/0901[8]、HLA-DRB1*0403與0701[9]以及HLA-DQB1*0302與0202[9]。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

6例患者在診斷為IAS后均停用氯吡格雷，并在接受相關(guān)治療后均好轉(zhuǎn)。2例患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)為1日6餐，4例患者在對飲食進行調(diào)整的同時接受相關(guān)治療[7]。4例接受治療的患者中，2例患者接受糖皮質(zhì)激素治療(1例患者接受地塞米松治療7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)，1例患者接受潑尼松治療)[7,9]；1例患者接受阿卡波糖治療[5]；1例患者在接受地塞米松和二氮嗪治療無效后，進行血漿置換，13 d內(nèi)經(jīng)歷了7個血漿置換期，血糖水平恢復(fù)正常[8]。6例患者停藥或接受相關(guān)治療后，分別在6個月內(nèi)(2例)、5個月內(nèi)(2例)、7個月內(nèi)(1例)和10個月內(nèi)(1例)進行隨訪或復(fù)查，均沒有出現(xiàn)任何低血糖事件。

3 討論

IAS發(fā)病的原因之一是由于血清中天然胰島素自身抗體水平升高，胰島素自身抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體，目前大多數(shù)IAS病例的胰島素自身抗體為多克隆抗體，而沒有預(yù)先暴露于胰島素或胰島的病理異常[10]。從20世紀90年代初開始，研究者對IAS的遺傳背景進行了廣泛研究，在HLA系統(tǒng)的基因中發(fā)現(xiàn)了IAS的免疫遺傳決定因素[11]。研究結(jié)果顯示，IAS與HLA-DR4密切相關(guān)(主要與HLA-DRB1*0406有關(guān)，有時與HLA-DRB1*0403和HLA-DRB1*0407有關(guān))，表明HLA分子中第74位的谷氨酰胺被認為是IAS中多克隆胰島素自身抗體產(chǎn)生的必要條件，而第37位的絲氨酸(HLA-DRB1*0406所獨有)極大地增加了該病的易感性，HLA-DRB1*0406的基因產(chǎn)物是人類胰島素表達的主要限制因素[3,12-13]。大多數(shù)IAS病例出現(xiàn)在日本和其他東亞國家，可能是由于HLA-DRB1*0406等位基因較高頻率地出現(xiàn)在該類人群中，而歐美人群中HLA-DRB1*0406等位基因較為罕見[14]。Uchigata等[12，15]的研究結(jié)果表明，當(dāng)自身抗原暴露于人類胰島素時，IAS患者具有的HLA Ⅱ類等位基因HLA-DRB1*0406、HLA-DQA1*0301和HLA-DQB1*0302會導(dǎo)致T-細胞增殖。但無論HLA-DR4等位基因是否存在差異，均存在HLA-DQA1*0301/DQB1*0302[15]。近年來有學(xué)者報道，HLA-DRB1*0415、HLA-DRB1*0404等基因也可能是IAS的易感基因[8,16]。在我國人群中，HLA-DR4的患病率尚未可知。本研究中，氯吡格雷相關(guān)IAS患者的HAL基因分型包括HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*0404、HLA-DRB1*0406、HLA-DRB1*0404/0901、HLA-DRB1*0403與0701和HLA-DQB1*0302與0202，與上述報道一致。

本研究中，6例患者均為攜帶HLA-DRB1*04基因的無糖尿病的老年男性。有研究結(jié)果顯示，約47%的IAS患者接觸過含巰基的藥物，如卡托普利、青霉胺、吡啶醇、卡比唑、亞胺培南、丙硫氧嘧啶、肼、普魯卡因胺、異煙肼和青霉素等[10，17]。巰基能夠結(jié)合并減少鏈接胰島素鏈A和B的巰基鍵，使內(nèi)源性胰島素更具有免疫原性，雖然氯吡格雷的分子中不含有巰基，但其經(jīng)細胞色素P450酶系激活后的活性代謝物與胰島素分子中的二硫鍵結(jié)合，使胰島素分子產(chǎn)生免疫原性，從而導(dǎo)致低血糖發(fā)生[6]。目前越來越多的研究結(jié)果表明，藥物的代謝物也是導(dǎo)致IAS的原因之一。有研究結(jié)果表明，白蛋白分子中的半胱氨酸殘基(Cys34)具有很強的還原能力，可導(dǎo)致IAS發(fā)生[18]。此外，IAS患者發(fā)生低血糖的其他機制包括：(1)胰島素自身抗體使胰島素-胰島素受體復(fù)合物交聯(lián)，從而增強和延長胰島素的作用；(2)胰島素抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素受體的直接激活；(3)胰島素抗體與抗胰島素抗體結(jié)合[5]。

藥物誘導(dǎo)的IAS通常在3～6個月內(nèi)緩解，80%非藥物誘導(dǎo)的病例在3個月后自行緩解[6]。盡管相關(guān)文獻報道，停用含有巰基的藥物，大多數(shù)患者少量多次地攝入碳水化合物以降低餐后高血糖和增加胰島素分泌，IAS的癥狀可自行改善，但目前對于IAS沒有標(biāo)準化的治療方案，不同研究者根據(jù)病情的嚴重程度和自然病史選用不同的治療方案[5-9，18]。本研究中，6例氯吡格雷相關(guān)IAS患者的干預(yù)措施包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、少食多餐、減少碳水化合物的攝入、高蛋白飲食，使用糖皮質(zhì)激素、二氮嗪和阿卡波糖等藥物；其中1例患者使用藥物治療無效后，進行血漿置換。

綜上，即使沒有使用已知可導(dǎo)致IAS的藥物，若健康個體出現(xiàn)內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖時，血清胰島素水平過高而游離胰島素水平相對較低時，應(yīng)懷疑是IAS引起的[15]。氯吡格雷相關(guān)IAS多在用藥2～3周后出現(xiàn)頭暈、虛脫、出汗、心悸和昏厥等典型低血糖癥狀，但較容易被忽視是由氯吡格雷引起的，在停藥或進行相關(guān)治療后恢復(fù)正常。對于服用氯吡格雷的人群，應(yīng)注意防范IAS的發(fā)生，保障患者用藥安全。