王 潔，李 源，姚 碩，段 超

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)屬于自身免疫性疾病的一種，育齡女性為該病的高發(fā)人群，Th1/Th2失衡、自身抗體產(chǎn)生過多是SLE的主要病理變化，可累及腎臟、關(guān)節(jié)和血液系統(tǒng)等多種組織器官，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，危害患者身體健康[1-2]。狼瘡性腎炎是SLE最常見的并發(fā)癥，由于該病易復(fù)發(fā)，故治療較為棘手[3]。免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素是狼瘡性腎炎的常規(guī)治療措施，但由于部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性欠佳，故治療效果不理想[4]。

槐杞黃顆粒主要由槐耳菌質(zhì)、枸杞子和黃精3味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果指出，其具有抗炎和增強(qiáng)免疫功能等作用[5]。張智軍等[6]的研究結(jié)果顯示，對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的過敏性紫癜患兒，輔以槐杞黃顆粒后，其紅斑等臨床癥狀慢性緩解，腎功能也得到改善。狼瘡性腎炎和過敏性紫癜同屬免疫性疾病，過敏性紫癜是全身性小血管炎癥病變，可累及全身臟器，累及腎臟時(shí)如果不及時(shí)治療，可發(fā)展為慢性腎小球腎炎、腎衰竭等，危及生命；狼瘡性腎炎免疫復(fù)合物沉積在腎小球，致炎癥性腎臟損傷，故推測在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療或許也可改善狼瘡性腎炎患者的臨床癥狀，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素治療效果，降低復(fù)發(fā)率。B淋巴細(xì)胞刺激因子(BAFF)屬于腫瘤壞死因子家族成員，B細(xì)胞被刺激大量增殖產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)4、IL-10和大量自身抗體等，促使Th1/Th2失衡，而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，可誘發(fā)鐵的代謝障礙[7]。故本研究主要探討槐杞黃顆粒輔助治療狼瘡性腎炎的療效，并分析其對(duì)患者血清鐵蛋白(SF)和BAFF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年11月至2020年4月在我院治療的84例狼瘡性腎炎患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明顯的急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)；尿蛋白肌酐比>0.5或24 h尿蛋白>0.5 g或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型；抗核抗體陽性；抗雙鏈DNA抗體陽性等[8]。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]標(biāo)準(zhǔn)中的肝腎陰虛型，即面色不華，但時(shí)有潮紅，長期低熱，手足心熱，面色潮紅而有暗紫斑片，神疲乏力，畏寒肢冷，時(shí)而午后烘熱，口干，小便短少，兩腿浮腫如泥，進(jìn)而腰股俱腫，腹大如鼓，舌胖，舌偏淡紅，苔薄白或薄膩，脈弦細(xì)或細(xì)弱。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡14～40歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初次發(fā)病者；中重度SLE者；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他自身免疫性疾病，如過敏性紫癜、紫癜性腎炎者；伴有血液系統(tǒng)疾病者；糖尿病患者；惡性腫瘤者；精神異常者；妊娠及哺乳期女性；對(duì)本研究藥物過敏者等。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(42例)和觀察組(42例)，樣本量根據(jù)樣本量統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算公式n=Z2×[P×(1-P)]/E2以及患者的收治數(shù)量選擇。兩組患者的基線資料可比，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

對(duì)照組患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療：醋酸潑尼松龍注射液(規(guī)格：5 mL ∶ 0.125 g)，中度患者劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，重度患者劑量為≥1.0 mg/(kg·d)，靜脈滴注，1日1次；注射用環(huán)磷酰胺(規(guī)格：0.5 g)10 mg/(kg·d)，靜脈沖擊治療，1周1次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒(規(guī)格：每袋裝10 g)治療，1次1袋，1日3次。兩組患者均連續(xù)用藥3個(gè)月后觀察結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療3個(gè)月分別抽取患者靜脈血約5 mL，凝固后，離心，取血清；同時(shí)搜集患者24 h尿液，待檢。(1)主要觀察指標(biāo)：①比較兩組患者治療前及治療3個(gè)月后血清抗核抗體(ANA)滴度陽性率(蛋白質(zhì)印跡法檢測ANA，試劑盒購于德國Euroimmun公司)及24 h尿蛋白定量(雙縮脲法檢測)，其中ANA滴度≥1 ∶ 100為陽性。②采用電化學(xué)發(fā)光分析儀(瑞士Roche公司)及相關(guān)配套試劑檢測SF水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測BAFF水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行。③臨床療效。(2)次要觀察指標(biāo)：①炎癥因子，采用ELISA法檢測血清γ干擾素(IFN-γ)、IL-4和IL-10水平，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。②記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況，如胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少、脫發(fā)和肝功能異常等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估治療后的臨床療效，完全緩解：無活動(dòng)性尿沉渣，24 h尿蛋白定量<0.4 g，血肌酐水平完全恢復(fù)正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量<2 g，或較治療前降低50%以上，血肌酐水平基本恢復(fù)正常；無效：病情進(jìn)一步惡化或未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 ANA滴度陽性率及24 h尿蛋白定量

與治療前比較，兩組患者治療3個(gè)月后ANA滴度陽性率、24 h尿蛋白定量水平均降低；治療3個(gè)月后，與對(duì)照組比較，觀察組患者上述指標(biāo)水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后ANA滴度陽性率和24 h尿蛋白定量比較Tab 2 Comparison of positive rate of ANA titer and 24 h urine protein quantification between two groups before and after treatment

2.2 血清SF、BAFF水平比較

治療3個(gè)月后，兩組患者血清SF、BAFF水平均低于治療前，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清SF、BAFF水平比較Tab 3 Comparison of serum SF and BAFF levels between two groups before and after treatment

2.3 臨床療效

治療3個(gè)月后，觀察組患者的總有效率為95.24%(40/42)，明顯高于對(duì)照組的80.95%(34/42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.4 炎癥因子

與治療前比較，兩組患者治療3個(gè)月后血清IFN-γ水平均升高，觀察組患者治療3個(gè)月后血清IFN-γ水平較對(duì)照組更高；兩組患者治療3個(gè)月后IL-4、IL-10水平均較治療前降低，觀察組患者與對(duì)照組相比明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab 5 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組、對(duì)照組患者的總不良反應(yīng)(胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少、脫發(fā)和肝功能異常)發(fā)生率分別為11.90%(5/42)、14.29%(6/42)，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

SLE可累及機(jī)體多組織器官，其中腎臟是最容易受累的臟器之一，狼瘡性腎炎也是SLE的常見并發(fā)癥，患者可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿和血尿等多種表現(xiàn)，其中蛋白尿是臨床最常見的表現(xiàn)形式[1]。糖皮質(zhì)激素雖有一定的治療效果，但不良反應(yīng)明顯。有研究結(jié)果指出，在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上輔以中藥治療，可起到增效減毒的作用[10]。

槐杞黃顆粒是由名貴中藥槐耳菌質(zhì)、枸杞子和黃精精制而成，主要功效為益氣養(yǎng)陰，方中槐耳菌質(zhì)破血益力，偏于益氣；枸杞子補(bǔ)肝明目、滋腎潤肺，偏于滋陰；黃精補(bǔ)氣同時(shí)兼具潤養(yǎng)之功，可補(bǔ)脾潤肺、益氣養(yǎng)陰；全方益氣滋陰，補(bǔ)氣而不致滯氣，養(yǎng)陰而不過于滋膩[11-12]。文獻(xiàn)報(bào)道指出，狼瘡性腎炎患者蛋白尿明顯，腎臟功能降低，而隨著病情的恢復(fù)，蛋白尿可逐漸減少，并指出24 h尿蛋白定量水平可評(píng)估狼瘡性腎炎病情嚴(yán)重程度[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組患者24 h尿蛋白定量水平低于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者蛋白尿。本研究結(jié)果顯示，在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒后，狼瘡性腎炎患者尿蛋白水平明顯降低，腎功能有所改善。然而，目前關(guān)于槐杞黃顆粒對(duì)機(jī)體腎臟保護(hù)作用的具體機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為，槐杞黃顆粒是通過靶向p-ERK/CHOP途徑抵抗MPC5足細(xì)胞損傷，進(jìn)而起到預(yù)防蛋白尿的作用[15]。不過這需要后期進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)研究以證實(shí)。

BAFF刺激B細(xì)胞大量增殖、分化，進(jìn)而誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如IL-4、IL-10等和大量自身抗體的產(chǎn)生和分泌；IL-4、IL-10均屬于Th2類細(xì)胞因子，IFN-γ屬于Th1類細(xì)胞因子，當(dāng)Th1/Th2失衡向Th2漂移后，可刺激B細(xì)胞活化，體液免疫功能亢進(jìn)，進(jìn)而產(chǎn)生大量的器官非特異性自身抗體，損害機(jī)體多個(gè)組織器官[16]。Geginat等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清Th2類細(xì)胞因子水平升高程度與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。ANA抗體是SLE及狼瘡性腎炎的代表性自身抗體，其滴度陽性率可在一定程度上反映SLE或狼瘡性腎炎的病情進(jìn)展，其水平越高，提示SLE活動(dòng)度越高，狼瘡性腎炎病情越嚴(yán)重[18]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，輔以槐杞黃顆粒治療的狼瘡性腎炎患者治療后BAFF、IL-4和IL-10以及ANA滴度陽性率均較低，IFN-γ水平較高，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，恢復(fù)Th1/Th2平衡，進(jìn)而更有效地緩解狼瘡性腎炎患者病情嚴(yán)重程度?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，槐杞黃顆粒可抑制小鼠炎癥細(xì)胞因子，促使Th1/Th2恢復(fù)平衡，這是因?yàn)榛辫近S顆粒中黃精主要成分黃精多糖有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，還可抑制多種炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，在增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的同時(shí)還可起到抗炎的作用；此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果也證實(shí)，枸杞具有抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的功效[19-20]。

SF是機(jī)體儲(chǔ)存鐵的可溶性組織蛋白，也是體內(nèi)含鐵最豐富的蛋白，主要由鐵核心和蛋白質(zhì)外殼組成，鐵核心與鐵具有極強(qiáng)的結(jié)合力，還具有強(qiáng)大的儲(chǔ)存鐵的能力，正常情況下，機(jī)體鐵的消耗與鐵的產(chǎn)生處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，可誘發(fā)鐵的代謝障礙[21]。Tripathy等[22]的研究結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE等自身免疫性疾病患者血清SF水平異常升高，并指出這種變化并不是因?yàn)殍F的生物利用度提高，而是由于炎癥的作用導(dǎo)致的。Shimizu等[23]的研究結(jié)果顯示，尿毒癥患者血清SF水平異常升高，是因?yàn)槟I功能受損抑制了促紅細(xì)胞生成素的生成，鐵利用障礙，故導(dǎo)致血清SF水平異常升高。本研究中，觀察組患者治療3個(gè)月后的血清SF水平低于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者血清SF水平。最后，本研究統(tǒng)計(jì)了兩組患者治療后的臨床有效率及治療期間不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，但治療期間兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地提高狼瘡性腎炎的臨床治療效果，且并不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究為單中心臨床研究，樣本量有限，且未進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，不能明確槐杞黃顆粒是否會(huì)降低狼瘡性腎炎患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，需要以后進(jìn)行更深入的研究以證實(shí)，也是以后眾多學(xué)者可以深度研究的內(nèi)容。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者蛋白尿，緩解機(jī)體炎癥狀態(tài)，恢復(fù)Th1/Th2平衡，還可降低血清SF水平，提高臨床治療效果，且不良反應(yīng)少。