洪學(xué)志 陶寧文 王亞慧 劉凱亮 莫海露 付曉楠 莫漢有

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西桂林市 541001)

結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)是以血管及結(jié)締組織慢性炎癥為病理改變，累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，在肺部可表現(xiàn)為胸膜炎、肺間質(zhì)性病變、肺動(dòng)脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺梗死及肺栓塞等[1]。大部分CTD癥狀復(fù)雜，當(dāng)合并肺栓塞時(shí)，患者的肺栓塞癥狀常受到干擾，無特異性臨床表現(xiàn)，易被誤診為其他肺部疾病，導(dǎo)致患者得不到及時(shí)、有效的治療，危及患者的生命健康[2]。為此，本研究通過回顧性分析22例CTD合并急性肺栓塞患者的臨床資料，總結(jié)分析其臨床特征，為加深疾病認(rèn)識、提高診斷水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年12月至2019年9月在本院診治的22例CTD合并急性肺栓塞患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年中國《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[3]中有關(guān)肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT、CT血管成像中至少1項(xiàng)檢查確診；(2)CTD包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等，其診斷標(biāo)準(zhǔn)采用相應(yīng)的國際通用診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性肺栓塞、嚴(yán)重心腦血管疾病者、妊娠及哺乳期患者等。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)、入院診斷及血常規(guī)、肝腎功能、D-二聚體、下肢靜脈彩超、計(jì)算機(jī)斷層攝影肺血管造影等相關(guān)輔助檢查結(jié)果。對所有患者進(jìn)行簡化Wells評分及簡化版Geneva評分，從而進(jìn)行肺栓塞的危險(xiǎn)分層。簡化Wells評分量表的評估方法參考2018年中國《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[3]，評分標(biāo)準(zhǔn)如下：有肺動(dòng)脈血栓栓塞或深靜脈血栓病史為1分、4周內(nèi)制動(dòng)或手術(shù)為1分、活動(dòng)性腫瘤為1分、心率≥100次/min為1分、咯血為1分、深靜脈血栓癥狀或體征為1分、其他鑒別診斷的可能性低于肺血栓栓塞為1分，總分0～1分為肺栓塞低可能，≥2分為肺栓塞高度可能。簡化版Geneva評分量表評分標(biāo)準(zhǔn)如下[5]：有肺動(dòng)脈血栓栓塞或深靜脈血栓病史為1分、1個(gè)月內(nèi)手術(shù)或骨折為1分、活動(dòng)性腫瘤為1分、心率(75～94)次/min為1分、心率≥95次/min為2分、咯血為1分、單側(cè)下肢疼痛為1分、下肢深靜脈觸痛及單側(cè)下肢水腫為1分、年齡>65歲為1分，總分0～2分為肺栓塞低可能，≥3分為肺栓塞高度可能。

2 結(jié) 果

2.1 CTD合并急性肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果 22例CTD合并急性肺栓塞患者中，男性7例、女性15例，年齡11～76(48.5±21.4)歲；臨床表現(xiàn)為胸痛8例，呼吸困難8例，心動(dòng)過速8例，咳嗽7例，發(fā)熱4例，暈厥2例，咳血2例，下肢浮腫4例，單側(cè)下肢疼痛各4例；下肢靜脈血栓形成7例；未見休克患者。22例患者D-二聚體均升高(>0.55 mg/mL)，其中位數(shù)為4.41(1.37,10.55) mg/L，球蛋白升高(>33 g/L)16例，平均值為(37.63±10.54)g/L，貧血(男性血紅蛋白<120 g/L、女性血紅蛋白<110 g/L)16例。

2.2 CTD合并急性肺栓塞患者的基礎(chǔ)CTD構(gòu)成情況 22例患者中，急性肺栓塞首診患者12例，其中CTD類型為血管炎5例、干燥綜合征2例、未分化結(jié)締組織病2例、抗合成酶綜合征1例、抗磷脂抗體綜合征1例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。急性肺栓塞非首診患者10例，CTD類型為系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎4例、干燥綜合征2例。22例CTD合并急性肺栓塞患者存在漏診9例(40.9%)，就診時(shí)主要診斷為肺間質(zhì)性病變5例、狼瘡性彌漫肺泡出血1例、肺部感染1例、冠心病1例、房顫1例。

2.3 CTD合并急性肺栓塞患者的肺栓塞評分 簡化Wells評分結(jié)果顯示，肺栓塞低度可能占18例(81.8%)，高度可能4例(18.2%)；簡化版Geneva評分結(jié)果顯示，肺栓塞低度可能15例(68.2%)，高度可能7例(31.8%)。見表1。

表1 CTD合并急性肺栓塞患者簡化Wells評分及簡化版Geneva評分的情況

3 討 論

急性肺栓塞是以循環(huán)中各種栓子堵塞肺動(dòng)脈及其分支而導(dǎo)致的一類疾病，栓子主要來源于下肢深靜脈血栓，其發(fā)病率隨年齡呈指數(shù)增長，《2019年歐洲心臟病學(xué)會急性肺栓塞診斷和管理指南》報(bào)告其年發(fā)病率為(39～115)/100 000人[6]。急性肺栓塞危險(xiǎn)因素可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，原發(fā)性主要指遺傳性因素，繼發(fā)性危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、創(chuàng)傷、心肺功能不全、感染、惡性腫瘤及某些慢性疾病(如腎病綜合征、高血壓、糖尿病及結(jié)締組織性疾病等)[3]。繼發(fā)于CTD的急性肺栓塞的病因目前認(rèn)為與以下機(jī)制相關(guān)[7-9]：(1)非甾體抗炎藥的使用。非甾體抗炎藥抑制前列環(huán)素的生成，刺激活化的血小板釋放血栓素，激活及聚集血小板誘導(dǎo)凝血反應(yīng)及血栓形成。(2)糖皮質(zhì)激素的使用。糖皮質(zhì)激素可提高體內(nèi)凝血因子Ⅶ、Ⅷ及Ⅺ的活性水平，刺激血管性血友病因子及纖溶酶原激活物抑制物-1的合成及釋放，減少纖維蛋白溶解及肝素釋放，誘發(fā)高脂血癥促進(jìn)血栓形成。(3)抗原抗體復(fù)合物形成。抗原抗體復(fù)合物大量形成并沉積于血管壁中，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞浸潤、黏附分子表達(dá)及凝血系統(tǒng)激活促進(jìn)血栓形成。(4)免疫系統(tǒng)紊亂。CTD疾病本身會引發(fā)Th1及Th17炎性通路活性增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及C反應(yīng)蛋白等炎癥因子含量升高，刺激體內(nèi)凝血系統(tǒng)導(dǎo)致血栓形成。目前已有大量國內(nèi)外研究表明CTD患者并發(fā)急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等均可導(dǎo)致血管栓塞[10-14]。本研究中，CTD繼發(fā)性急性肺栓塞患者的CTD類型主要有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征。

簡化Wells評分及簡化版Geneva評分被廣泛應(yīng)用于肺栓塞的預(yù)測[15]。簡化Wells評分主要是將醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)與患者的癥狀、體征及肺栓塞的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合量化評分；簡化版Geneva評分主要通過分析患者發(fā)生栓塞的危險(xiǎn)因素、癥狀及體征等客觀因素進(jìn)行綜合評價(jià)[2]。本組中簡化Wells評分提示肺栓塞高度可能有4例(18.2%)，簡化版Geneva評分提示肺栓塞高度可能有7例(31.8%)，后者的檢出例數(shù)更多。這可能是因?yàn)镃TD易引起肺部受累，簡化版Geneva評分增加了年齡，并將心率分層計(jì)算，弱化了醫(yī)生的主觀性，增加了客觀性，故提高了檢出率。本研究中，12例患者行下肢血管彩超檢查，有7例患者提示有下肢靜脈血栓形成；僅3例患者對既往有無肺血栓栓塞癥，深靜脈血栓病史，以及4周內(nèi)制動(dòng)或手術(shù)病史進(jìn)行描述，這提示臨床醫(yī)生對于急性肺栓塞的危險(xiǎn)因素相關(guān)病史采集不足。目前對于少見病的診斷率已明顯提高，但臨床醫(yī)生仍需注重自身臨床技能的運(yùn)用，不應(yīng)過度依賴檢驗(yàn)設(shè)備，盡可能為患者減少不必要的檢查及降低誤診率。

臨床中極易誤診、漏診CTD合并急性肺栓塞，本研究中漏診率高達(dá)40.9%，就診時(shí)主要診斷為肺間質(zhì)病變及肺部感染，主要與以下因素有關(guān)[16]：(1)CTD疾病本身可累及心肺功能損害，表現(xiàn)為胸膜炎、肺間質(zhì)性病變、肺動(dòng)脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺梗死及右心功能不全，導(dǎo)致患者出現(xiàn)氣促及呼吸困難癥狀；(2)CTD患者需長期服用免疫抑制劑控制病情，病程中因抵抗力低下極易出現(xiàn)肺部感染，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱及呼吸困難時(shí)臨床中常優(yōu)先給予抗感染治療而忽視肺栓塞可能；(3)臨床特征不典型，僅有20%左右的急性肺栓塞患者[16]會出現(xiàn)典型的呼吸困難、胸痛及咯血三聯(lián)征，大部分患者以呼吸困難為主要表現(xiàn)。本研究中未見存在典型三聯(lián)征表現(xiàn)的患者，22例中出現(xiàn)胸痛及呼吸困難各8例，提示CTD合并急性肺栓塞患者往往因臨床癥狀不典型而延誤治療。

目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)告，CTD并發(fā)急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是健康對照組的19.7倍，特別是年齡小于35歲的患者其風(fēng)險(xiǎn)性更高；系統(tǒng)性硬化患者發(fā)生急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是健康對照組的7倍；干燥綜合征患者發(fā)生急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是健康對照組的3.29倍，且存在繼發(fā)性干燥綜合征的患者其風(fēng)險(xiǎn)更高(5.06倍)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是健康對照組的2.07倍[10-13]。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)CTD患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等呼吸道癥狀時(shí)，對于已排除肺部感染、肺間質(zhì)病變及肺動(dòng)脈高壓等常見并發(fā)癥的患者，需考慮急性肺栓塞的可能。給予患者進(jìn)行簡化Wells評分及簡化版Geneva評分，同時(shí)完善D-二聚體、心肌酶及血?dú)獾认嚓P(guān)檢查，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺栓塞，對于高?；颊邞?yīng)及時(shí)行計(jì)算機(jī)斷層攝影肺血管造影及V/Q顯像等檢查以及時(shí)明確診斷。