溫惠玲，梁艷，鄧昕

1.開封市中醫(yī)院，河南 開封 475000； 2.鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指由各種因素(除酒精)引起的應(yīng)激性肝損傷[1]。近年來，其發(fā)病率逐年上升，成年人發(fā)病率為20%～33%[2]。NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝紊亂、腸道菌群失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗等有關(guān)[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為，NAFLD病因?yàn)檠觥鉁?、痰濁、濕熱，治宜健脾利濕、溫陽化飲。苓桂術(shù)甘湯為《金匱要略》治療痰飲證、調(diào)理脾胃之方，常用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、心源性水腫等疾病[5]。筆者采用苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD 42例，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2020年10月在開封市中醫(yī)院治療NAFLD的患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組各42例。對照組男25例，女17例；年齡(48.64±5.68)歲；病程(3.39±0.76)年；體質(zhì)量指數(shù)(25.49±2.81) kg·m-2。治療組男27例，女15例；年齡(49.12±5.73)歲；病程(3.45±0.82)年；體質(zhì)量指數(shù)(25.62±2.88) kg·m-2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者對本次研究同意且知情。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]擬定：①每周酒精折合乙醇量男<140 g，女<70 g，或無飲酒史；②排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤梢鹬靖蔚募膊?；③肝臟組織活檢符合NAFLD病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④有肝區(qū)隱痛、消化不良等癥狀，伴內(nèi)臟性肥胖、血脂紊亂等代謝綜合征；⑤無法解釋的彌漫性脂肪肝；⑥γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，AST)持續(xù)升高≥6個(gè)月。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[7]中濕濁內(nèi)停證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腹痛泄瀉、倦怠乏力、抑郁不舒、脅肋脹悶；次癥：惡心嘔吐、食欲不振、周身困重、形體肥胖，舌淡苔白，脈弦滑，具備2項(xiàng)主癥和至少1項(xiàng)次癥即可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③入組前4周未服用保肝藥、調(diào)脂藥等；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重的心肝腎疾病者；②肝硬化、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎者；③近4周內(nèi)服用肝素、甲狀腺素等影響血脂代謝藥物者；④近4周內(nèi)接受腸道動(dòng)力性藥物、抗生素等影響腸道菌群分布者；⑤合并腸道疾病者。

1.5 治療方法兩組患者均進(jìn)行適度鍛煉并加強(qiáng)飲食控制，對照組采用多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059010]治療，口服，每日3次，每次2粒。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上采用苓桂術(shù)甘湯治療，藥物組成：茯苓12 g，桂枝(去皮)9 g，白術(shù)、炙甘草各6 g，每日1劑，水煎服。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)①觀察兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT)、血脂指標(biāo)[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)]變化情況；②通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸、脂多糖、緊密連接蛋白1(claudin-1)、緊密連接蛋白4(claudin-4)水平。檢測血清內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平。采用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測大便腸球菌、大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數(shù)，并進(jìn)行比較。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，擬定中醫(yī)證候積分，主癥按無、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、2分、4分、6分，次癥分別計(jì)為0分、1分、2分、3分。痊愈：治療后，患者血脂、肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查結(jié)果正常，中醫(yī)證候積分下降≥90%；顯效：患者血脂、肝功能異常指標(biāo)降低，影像學(xué)檢查結(jié)果下降2級，中醫(yī)證候積分下降≥70%；有效：患者血脂、肝功能異常指標(biāo)降低，影像學(xué)檢查結(jié)果下降1級，中醫(yī)證候積分下降≥30%；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組NAFLD患者臨床療效比較對照組有效率為73.81%，治療組有效率為90.48%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NAFLD患者臨床療效比較 例

2.2 兩組NAFLD患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組NAFLD患者治療前后血脂水平比較

2.3 兩組NAFLD患者治療前后肝功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者ALT、AST、GGT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者ALT、AST、GGT水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組NAFLD患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組NAFLD患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較治療前，兩組患者IL-1RA、IL-1β、IL-18水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者IL-1β、IL-18水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IL-1RA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組NAFLD患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.5 兩組NAFLD患者治療前后腸屏障功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、Claudin-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Claudin-1水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組NAFLD患者治療前后腸屏障功能指標(biāo)比較

2.6 兩組NAFLD患者治療前后腸道菌群拷貝數(shù)比較治療前，兩組患者腸道大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組大腸桿菌拷貝數(shù)較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數(shù)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腸球菌拷貝數(shù)治療前后及組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組NAFLD患者治療前后腸道菌群拷貝數(shù)比較

3 討論

NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，當(dāng)前“二次打擊學(xué)說”得到了學(xué)者的廣泛認(rèn)同，該學(xué)說認(rèn)為，NAFLD的發(fā)生與發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)[9]。隨著臨床研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，在“二次打擊學(xué)說”的基礎(chǔ)上還有炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)等“多次打擊”，尤其是“腸-肝軸”理論將肝臟疾病與腸道功能失調(diào)緊密結(jié)合[10]，為NAFLD臨床治療提供了新的思路。腸道具有完整且復(fù)雜的防御體系，腸屏障是組成該體系的重要環(huán)節(jié)，可以阻止有害物質(zhì)通過腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)[11]。李虎等[12]研究指出，腸道菌群紊亂患者肝病發(fā)生率顯著升高，其原因在于腸道菌群失調(diào)時(shí)釋放的脂多糖可增加腸黏膜通透性，并減弱腸屏障功能，導(dǎo)致大量有害物質(zhì)透過腸黏膜進(jìn)入肝臟引起肝損傷。此外，腸道菌群過度增殖可激活Toll樣受體并誘導(dǎo)機(jī)體釋放大量炎性因子，加重胰島素抵抗與炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)NAFLD等肝臟疾病發(fā)生[13]。當(dāng)NAFLD發(fā)展到一定階段時(shí)會(huì)破壞腸屏障功能，從而引起惡性循環(huán)[14]?？梢姼纳颇c道菌群紊亂，提高腸道屏障功能對防治NAFLD具有重大意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NAFLD多由過食肥甘、飲食不節(jié)所致，以致脾胃受損、濕濁內(nèi)生，濕邪久而化熱并蘊(yùn)結(jié)于胃，以致氣機(jī)失調(diào)、瘀血內(nèi)生，瘀血、濁氣、濕熱逆?zhèn)鳎N(yùn)結(jié)于肝，故而成病[15]?！夺t(yī)方論》云：“人非脾胃無以養(yǎng)生……于是為積聚，為脹滿?！盢AFLD病位在肝，但實(shí)為脾胃失調(diào)，而脾胃失調(diào)又與腸道菌群紊亂密切相關(guān)。巴明玉等[16]研究指出，健脾疏肝降脂方可以調(diào)節(jié)NAFLD肥胖小鼠脂肪代謝，改善肝小葉結(jié)構(gòu)。郭化磊等[17]研究指出，化濁通瘀湯能夠降低NAFLD大鼠血清瘦素與腫瘤壞死因子-α水平，減輕肝組織炎癥損傷，以上研究均證實(shí)了祛濕化瘀類中藥治療NAFLD具有較好作用。苓桂術(shù)甘湯是利水除濕、健脾化飲的經(jīng)典名方，方中茯苓為君藥，具補(bǔ)益養(yǎng)心、健脾利濕之功；桂枝為臣藥，起平?jīng)_降逆、溫陽化氣之效；二者配伍，一溫一利，共奏化氣除濕、溫化滲濕之功。佐以白術(shù)燥濕健脾，炙甘草補(bǔ)益脾氣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，茯苓的有效成分多糖類與三萜類物質(zhì)均有保護(hù)肝臟、利尿、抗感染之效；桂枝的揮發(fā)油類物質(zhì)具備良好的抗感染、抗腫瘤之效；白術(shù)中的內(nèi)脂、多糖、揮發(fā)油等成分可起到抗感染、利尿、調(diào)節(jié)免疫功能與胃腸功能的效果。諸藥同用，共奏健脾利濕、溫陽化飲之效[18]。

腸黏膜功能受損是NAFLD發(fā)生與進(jìn)展的重要原因，ET是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，細(xì)菌死亡后會(huì)釋放ET，若此時(shí)腸屏障功能受損，ET會(huì)向外遷移并引起一系列內(nèi)毒素休克癥狀。DAO是一種細(xì)胞內(nèi)酶，腸黏膜通透性增加后，血清DAO含量顯著上調(diào)，ET與DAO均可作為腸屏障功能的檢測指標(biāo)。D-乳酸是多種腸道菌的裂解與代謝產(chǎn)物，正常情況下不易被吸收，腸黏膜通透性增加后其在血清中含量亦顯著上調(diào)。Claudin是維持腸上皮機(jī)械結(jié)構(gòu)功能的重要蛋白，Claudin-1表達(dá)水平上調(diào)則腸黏膜緊密連接通透性下降，Claudin-4表達(dá)水平下降則腸黏膜通透性增強(qiáng)[19]。腸屏障功能失調(diào)是炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)。NAFLD發(fā)生后，大量游離脂肪酸貯積，并促進(jìn)多種炎性因子合成、釋放。IL-1RA是具有顯著抗炎作用的天然抑制劑；IL-1β是由單核-巨噬細(xì)胞活化的具有促炎作用的細(xì)胞因子；IL-18是前炎癥因子，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)展。王爭艷等[20]指出，IL-1β、IL-18與NAFLD病情呈正相關(guān)，與 IL-1RA呈負(fù)相關(guān)。本次研究表明，治療后兩組患者脂質(zhì)代謝水平與肝功能均顯著改善，且治療組療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示苓桂術(shù)甘湯能夠有效提高NAFLD患者臨床療效，糾正患者脂質(zhì)代謝紊亂，提高肝功能。治療后，治療組IL-1β、IL-18、DAO、D-乳酸、脂多糖、Claudin-4、ET、腸道大腸桿菌拷貝數(shù)均顯著低于對照組(P<0.05)，IL-1RA、Claudin-1、腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌拷貝數(shù)均顯著高于對照組(P<0.05)，提示苓桂術(shù)甘湯的作用機(jī)制可能為修復(fù)腸屏障功能，提高腸黏膜通透性，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡并降低炎癥反應(yīng)，從而減輕肝細(xì)胞損傷，控制NAFLD病情進(jìn)展。

綜上所述，苓桂術(shù)甘湯可以改善NAFLD患者肝功能，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，提高腸屏障功能，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。