溫州醫(yī)科大學(xué)附屬東陽醫(yī)院急診科(322100)

張海紅 王 斌 吳曉雅△

【提 要】 目的 膿毒癥是腦卒中的誘因，膿毒癥休克患者短期或長期發(fā)生腦卒中風(fēng)險明顯增高，但所涉及的風(fēng)險因素和潛在的機制尚不清楚，本研究擬探討膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中的相關(guān)危險因素。方法 選取 2015年6月-2021年8月浙江省東陽市人民醫(yī)院診治的膿毒癥休克患者914例，根據(jù)五年內(nèi)是否發(fā)生腦卒中分為卒中組(226例)和正常組(688例)，收集患者基本信息和臨床資料，通過logistic 回歸模型、列線圖模型、受試者工作特征曲線(ROC)等方法分析膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中的相關(guān)因素。結(jié)果 與正常組相比，膿毒癥休克發(fā)生腦卒中組年齡和TNT顯著升高，總膽紅素水平明顯降低。結(jié)論 年齡、TNT和總膽紅素水平是膿毒癥休克發(fā)生腦卒中的獨立風(fēng)險因素，可以作為腦卒中的預(yù)測因子。采用適當(dāng)?shù)慕】倒芾矸椒?，有可能降低膿毒癥休克患者腦卒中并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

膿毒癥是由嚴重感染、嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克、外科手術(shù)等引起的宿主反應(yīng)失調(diào)的全身炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥若得不到有效控制，會發(fā)生低血壓、高乳酸、少尿、低氧血癥、多器官功能障礙等，導(dǎo)致膿毒癥休克。膿毒癥患者出現(xiàn)膿毒癥休克，病死率增加20%～30%[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，膿毒癥的病死率從1991-1995年的46.9%降至2006-2009年的29%[2]。研究報道，膿毒癥的存活者出院后會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如心血管疾病、血栓性疾病，包括心肌梗死、充血性心力衰竭、心率失常、急性冠脈綜合征、腦卒中等。

有研究顯示，膿毒癥休克是發(fā)生心血管疾病的長期危險因素，這種風(fēng)險至少在出院后5年內(nèi)持續(xù)存在，其中膿毒癥休克治愈出院患者5年內(nèi)發(fā)生腦卒中的幾率是非膿毒癥休克患者的1.64倍[3]。膿毒癥可能是通過多種的病理生理過程成為多種心血管病發(fā)生的危險因素，如膿毒癥誘發(fā)持續(xù)的宿主反應(yīng)，包括失調(diào)的炎癥、免疫功能、代謝、內(nèi)皮功能障礙和凝血及改變并加速慢性病的發(fā)展軌跡[4]。目前還沒有研究報道膿毒癥休克后發(fā)生腦卒中的臨床特征及相關(guān)風(fēng)險因素，本研究通過對我院2015-2021年膿毒癥治愈出院的患者進行隨訪，總結(jié)膿毒癥休克后發(fā)生腦卒中的危險因素。

材料和方法

1.臨床資料

本研究采用回顧性病例對照研究方法，選取2015年6月-2021年8月浙江省東陽市人民醫(yī)院診治的膿毒癥休克患者為研究對象，通過患者回訪記錄其是否在五年內(nèi)發(fā)生腦卒中。膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會聯(lián)合發(fā)布膿毒癥 3.0定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)可疑或確診感染，且序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)≥2分；(2)膿毒癥合并循環(huán)衰竭，血清乳酸(blood lactic acid，LAC)水平>2mmol/L；(3)患者需要加用血管活性藥物維持平均動脈壓≥65mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)伴有其他嚴重心腦血管疾??；(2)患有惡性腫瘤；(3)患有其他慢性炎癥反應(yīng)性疾病?；谝陨霞{入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有914名膿毒癥休克患者進入本研究，其中男性患者為538例，女性患者為376例。年齡40～100歲，平均年齡(70.87±12.31)歲。

2.觀察指標(biāo)

3.統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異用t檢驗分析；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)(極小值-極大值)表示，組間差異用Wilcoxon秩和檢驗分析。計數(shù)資料用百分比表示，組間差異用卡方檢驗進行分析。膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中危險因素采用多因素logistic回歸進行分析，并繪制ROC曲線。用R包rms繪制預(yù)測模型的列線圖、校準(zhǔn)曲線，并進行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，以評估模型的準(zhǔn)確性。

結(jié) 果

1.患者臨床資料

表1 卒中組和正常組患者臨床資料

2.膿毒癥休克患者五年內(nèi)發(fā)生腦卒中風(fēng)險的logistic回歸分析

以膿毒癥休克患者五年內(nèi)是否發(fā)生腦卒中為因變量(1為發(fā)生，0為未發(fā)生)，將表1中有統(tǒng)計學(xué)差異的年齡、TNT、Cr和TBil納入方程進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果表明(表2)，年齡、TNT和總膽紅素是發(fā)生腦卒中的危險因素，年齡>65歲的膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是<65歲患者的2.624倍。TNT較高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險增加，而TBil水平與腦卒中發(fā)生的風(fēng)險呈負相關(guān)。

表2 膿毒癥休克患者五年內(nèi)發(fā)生腦卒中風(fēng)險的logistic回歸分析

3.膿毒癥休克患者五年內(nèi)腦卒中風(fēng)險列線圖模型建立

根據(jù)上述logistic回歸分析結(jié)果，應(yīng)用R包rms繪制了膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險的列線圖。結(jié)果顯示，年齡>65歲患者較<65歲患者模型評分增加28分，TNT每增加1分，列線圖模型評分增加10分，總膽紅素每降低100μmol/L，列線圖模型評分增加15分。

圖1 膿毒癥休克患者五年內(nèi)腦卒中風(fēng)險列線圖

4.列線圖模型驗證

為了驗證列線圖模型對膿毒癥休克患者五年內(nèi)腦卒中風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性，本研究繪制了該模型的ROC曲線。ROC曲線(圖2)結(jié)果顯示，該模型的AUC為0.705(P<0.001，95%CI：0.641～0.768)，表明該模型能較大程度預(yù)測腦卒中的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，對該模型進行校準(zhǔn)并繪制校準(zhǔn)曲線(圖3)。校準(zhǔn)曲線斜率近1，說明模型預(yù)測膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險一致性較好。

圖2 膿毒癥休克五年內(nèi)腦卒中風(fēng)險模型ROC曲線

圖3 膿毒癥休克五年內(nèi)腦卒中風(fēng)險模型校準(zhǔn)曲線

討 論

膿毒癥休克是可以引起多器官功能障礙的疾病，具有較高的致死率，膿毒癥休克治愈出院患者發(fā)生心、腦血管疾病的幾率明顯增加。本研究914例膿毒癥休克患者中，出院五年內(nèi)226例發(fā)生了腦卒中，發(fā)生率為24.7%。闡明膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中的相關(guān)因素對于預(yù)防腦卒中的發(fā)生具有重要臨床意義。

有研究顯示，應(yīng)用列線圖模型可以預(yù)測臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥休克后未發(fā)生腦卒中患者相比，膿毒癥休克后發(fā)生腦卒中的患者，其年齡、TNT和Cr增高，而TBil水平降低。多因素logistic回歸結(jié)果顯示，年齡、TNT和總膽紅素是發(fā)生腦卒中的獨立危險因素。年齡大于65歲的膿毒癥休克患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險更大，是年齡小于65歲患者的2.624倍。TNT較高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是較低患者的1.408倍，而TBil水平高的患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險降低為原來的0.995倍。上述模型用R繪制列線圖后，可以直觀分析出每個危險因素不同水平對于膿毒癥休克后發(fā)生腦卒中的影響程度，便于更準(zhǔn)確地對患者健康進行管理。

肌鈣蛋白是一種心肌收縮相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白，由肌鈣蛋白C(TNC)、肌鈣蛋白T(TNT)和肌鈣蛋白I(TNI)3個亞基組成。其中，TNT是反應(yīng)心肌損傷的血清標(biāo)志物。正常人體中，TNT水平較低，心肌損傷后2～8h釋放入血，12～24h達到高峰，10～15天恢復(fù)正常，TNT在診斷心肌損傷時具有良好的敏感性和特異性，可以用于急性心肌梗死患者的早期診斷[7]。研究發(fā)現(xiàn)TNT與其他疾病的病情進展、預(yù)后評估有密切關(guān)系，如病毒性心肌炎、高原肺水腫[8]、主動脈夾層[9]、膿毒血癥[10]、腦卒中[11]等。有研究顯示，TNT存在于嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者中，與疾病嚴重程度和生存相關(guān)[12-13]。Ghorbani等人發(fā)現(xiàn)，10%～30%的急性中風(fēng)患者血清TNT升高，并且血清TNT升高與腦特定區(qū)域損傷有關(guān)[14]。Lanying He[15]等報道高水平的血清TNT是卒中后死亡或嚴重殘疾的獨立危險因素，提示血清TNT可能對缺血性卒中預(yù)后不良有預(yù)后價值。本研究結(jié)果顯示，血清TNT較高的膿毒性休克患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是TNT較低患者的1.408倍，提示血清TNT水平可作為膿毒性休克患者發(fā)生腦卒中的獨立危險因素。然而對于TNT升高是如何增加腦卒中風(fēng)險的病理機制目前尚不清楚，推測可能與腦心綜合征發(fā)生的機制相關(guān)。

血清總膽紅素是紅細胞衰老后的分解產(chǎn)物，在肝臟代謝后排出體外。血清總膽紅素的高低能反應(yīng)肝臟造血功能的好壞。研究報道，膽紅素具有抗氧化、抗炎、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用。研究發(fā)現(xiàn)高膽紅素與缺血性腦卒中的發(fā)生呈負相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥休克發(fā)生腦卒中患者的血清總膽紅素水平低于對照組，而且列線圖結(jié)果顯示，總膽紅素每降低50，列線圖模型評分增加10分權(quán)重。可能原因是高水平的膽紅素在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗動脈粥樣硬化的作用，是機體對抗疾病損傷、降低腦血管系統(tǒng)損傷風(fēng)險的一種表現(xiàn)。

綜上所述，本研究對914例膿毒癥休克患者進行研究，發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克后患者有較大的腦卒中風(fēng)險，并且與患者的年齡、TNT和總膽紅素水平密切相關(guān)。膿毒癥治療出院后，對住院期間以上結(jié)果異常的患者進行必要的健康管理，有助于降低術(shù)后腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。