張嘉嘉 秦 瑤 韓紅娟 葛曉燕 崔 靖 白文琳 余紅梅，2△

【提 要】 目的 利用Landmark模型對輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的老年人轉為阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的概率進行動態(tài)估計，為早期發(fā)現高危AD患者提供幫助。方法 利用312名MCI個體的縱向和生存數據構建三個landmark模型(模型1、模型2和模型3)。利用Brier得分和C指數評估模型的預測性能并選出最優(yōu)模型進行動態(tài)預測。結果 模型3的預測性能較好，且FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積是MCI轉為AD重要的預測變量。在不同隨訪年，利用模型3和這三個預測變量預測兩名MCI個體兩年后轉為AD的概率。MCI個體1轉為AD的概率逐年下降，屬于AD低危個體；而MCI個體2轉為AD的概率逐年上升，屬于AD高危個體。結論 本研究對MCI個體向AD轉化的概率進行動態(tài)估計，可識別AD高危群體。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種不可逆的神經退行性疾病，也是癡呆癥最常見的類型，它通常以認知障礙和身體殘疾為特點[1]。由于缺乏有效的AD治療方法，預防和延緩AD是至關重要的。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常認知和AD之間的過渡階段，其特點為輕微的認知障礙，但日常生活能力基本正常[2-3]。一部分MCI個體以每年10%～15%的速度轉化為AD[4]，另一部分個體會保持MCI狀態(tài)不變或逆轉為正常認知[5]。因此，MCI群體是AD早期干預和治療的靶向人群，早期識別AD高危群體并干預風險因素，可以預防AD的發(fā)生。

然而，認知老化是一個動態(tài)、多維且高度復雜的過程，同一個老年人在不同的時間段呈現出不同的認知發(fā)展軌跡，而且一些與疾病進展有關的因素會隨著時間發(fā)生改變，因此對老年人進行預測時，需考慮其縱向軌跡和轉化時間。目前，同時利用縱向和生存數據進行動態(tài)預測的模型有兩種，分別是聯合模型和landmark模型。聯合模型不能在一個模型中同時擬合多個預測因子的縱向軌跡，只能對每個預測因子進行單獨擬合[6]。當預測因子較多時，會產生很大的計算負擔。而landmark模型彌補了聯合模型的不足，可以把多個預測因子擬合在一個模型中實現動態(tài)預測。因此，本研究使用landmark模型在不同隨訪年對MCI個體2年后轉化為AD的概率進行預測。

資料與方法

1.資料來源

本文使用的數據來源于阿爾茨海默病神經影像學計劃(Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI)。ADNI是一個縱向隊列，旨在利用生物標志物、神經心理學測試和臨床數據監(jiān)測MCI和AD的進展。有關ADNI的各項研究和納排標準等信息可以在http：//www.adni-info.org/上找到。所有參與者在進入研究時均獲得書面知情同意書，而且該研究已經在所有參與地點的當地機構審查委員會獲得批準。MCI的診斷標準可以參考Petersen等人的定義[7]，AD的診斷是基于國家神經學和溝通障礙研究所以及中風-阿爾茨海默病和相關疾病協會(NINCDS/ADRDA)的標準。我們的研究選取了在ADNI中2005-2019年間隨訪的65歲以上個體的數據，這些個體在基線時被診斷為MCI，至少有一次為期6個月的隨訪，而且沒有其他神經心理學疾病。

2.方法

(1)預測變量

本研究的目的是應用landmark模型動態(tài)預測MCI個體轉化為AD的概率，納入的變量有4個基線變量：年齡、性別、教育年限、是否攜帶APOE ε4基因，由于這四個變量對AD的進展有潛在的影響，所以將他們作為協變量[8]；6個縱向變量：簡易精神狀態(tài)量表得分(mini-mental state examination，MMSE)、阿爾茨海默病評定量表-認知分量表得分(Alzheimer′s disease assessment scale-cognition 13 items，ADAS-Cog13)、瑞氏聽覺詞語學習測試-即時回憶得分(rey auditory verbal learning test-immediate recall，RAVLT-immediate)、瑞氏聽覺詞語學習測試-學習得分(rey auditory verbal learning test-learning，RAVLT-learning)、功能活動量表得分(functional activities questionnaire，FAQ)和海馬體體積。這6個縱向變量在之前的研究中被證實有較強的預測性能[9]。結局是從MCI轉為AD。

(2)Landmark模型

Landmark模型是由Van Houwelingen首先提出并用于動態(tài)生存預測[10]。根據landmark方法，我們以每個隨訪年k(k=1，2，3，4，5)為界標點建立了5個landmark數據集(SK，k=1，2，3，4，5)。Sk數據集排除了在第k個隨訪年之前轉化為AD的個體以及失訪或死亡的個體，最后納入MCI狀態(tài)未改變的個體。使用的變量是4個基線變量以及在第k個隨訪年之前的6個縱向變量。在每個landmark數據集上，我們擬合了一個單獨的landmark模型，為模型1：

(1)

其中，h0k(t)是在第k個landmark數據集上在時間t時的基線風險；X(k)是6個縱向變量在隨訪年k之前最后一次取值組成的向量；Z是4個基線變量組成的向量。但是許多MCI個體會連續(xù)幾年進行隨訪，可能會出現在幾個不同的landmark數據集中，這樣會造成這部分MCI個體“重疊”，所以我們把5個landmark數據集整合為一個完整的數據集，這五個landmark數據集就有了一個共同的回歸系數，使這個回歸系數隨著隨訪年k平滑地改變，得到了模型2：

logh0k(t)+β(k)TX(k)+γ(k)TZ

(2)

在模型2的基礎上，我們把5個landmark數據集的單獨基線風險合并為一個共同的基線風險而避免多次基線風險估計，使模型更容易解釋，得到了模型3：

logh0(t)+βTX(k)+γTZ+f(k；δ)

(3)

其中，f(k；δ)是在第k個landmark數據集的landmark效應。

3.模型評價

使用Brier得分評價landmark模型的預測誤差，得分范圍為0～1，越接近0，表示模型預測準確性越好；使用一致性指數(C指數)評價landmark模型的預測判別能力，得分范圍在0～1之間，越接近1，表示模型判別能力越好。

4.軟件實現

應用統計軟件SPSS 23.0進行基線資料的統計描述；軟件R 4.1.0中的“dynpred”包建立landmark數據集，“survival”包構建landmark模型以及進行模型評價和預測。

結 果

1.所有MCI個體的基線信息

本次研究共篩選出312例MCI個體，其中149例在隨訪結束時轉化為AD，中位隨訪時間為5年。在所有MCI個體中，男性有185人(59.29%)；平均年齡是73.07歲；平均教育年限是15.89年；有175人(56.09%)攜帶APOE ε4基因。具體信息詳見表1。

表1 所有MCI個體的基線信息

2.landmark模型參數估計結果

由表2可知，在模型1中有意義的預測變量是FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積。FAQ得分每增加1分，轉化為AD的風險增加5.6%(HR：1.056，95%CI：1.027～1.086)；RAVLT-immediate得分每增加1分，轉化為AD的風險降低3.5%(HR：0.965，95%CI：0.947～0.994)；海馬體體積每減少1mm3，轉化為AD的風險升高17.3%(HR：0.827，95%CI：0.697～0.981)。在模型2和3中，FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積仍然對MCI轉化為AD有影響。

表2 三個landmark模型的參數估計結果

3.三個landmark模型預測性能比較

三個landmark模型預測性能的比較見表3。從表3可以看出，模型3的C指數最大，說明模型3有較好的預測判別能力；同時模型3的Brier得分最小，說明模型3有較低的預測誤差。綜上，我們認為模型3是最優(yōu)的landmark模型。

表3 三個landmark模型預測性能評價

4.MCI個體的動態(tài)預測

之前的結果得出，FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積是有意義的預測變量，且模型3是最優(yōu)的landmark模型。因此，本研究用這三個預測變量和模型3對MCI個體轉化為AD的概率進行動態(tài)預測。在landmark數據集中隨機挑選兩名MCI個體，在隨訪第1年、第2年和第3年時分別預測2年后AD轉化率。表4是這兩名MCI個體在第1年、第2年和第3年的隨訪信息。

表4 兩名MCI個體的隨訪信息

圖1是這兩名MCI個體的動態(tài)預測圖，從圖中可以看出MCI個體1在隨訪第1年時，兩年后轉化為AD的概率是28.28%；在隨訪第2年時，兩年后轉化為AD的概率是24.18%；在隨訪第3年時，兩年后轉化為AD的概率是20.62%。對于MCI個體1來說，轉化為AD的概率呈逐年下降的趨勢，說明其屬于AD的低危個體。而MCI個體2在隨訪第1年時，兩年后轉化為AD的概率是46.22%；在隨訪第2年時，兩年后轉化為AD的概率是47.03%；在隨訪第3年時，兩年后轉化為AD的概率是51.32%。對于MCI個體2來說，轉化為AD的概率呈逐年上升的趨勢，說明其屬于AD的高危個體。

圖1 兩名MCI個體的動態(tài)預測

討 論

本研究首次使用ADNI數據構建不同形式的landmark模型，首先識別出三個對老年人從MCI轉為AD有意義的預測變量，分別是認知量表(RAVLT-immediate)、功能活動量表(FAQ)以及影像學指標(海馬體體積)。然后通過比較得出最優(yōu)的landmark模型，并將其用于MCI個體的動態(tài)預測，有助于臨床醫(yī)生識別AD高危群體。

RAVLT-immediate作為一種神經心理學工具，可反映由AD引起的潛在病理改變，還可對患者進行記憶篩查并識別高危AD患者，是MCI個體轉化為AD的重要預測因子[11-12]，這與本研究結果一致。FAQ是用來衡量AD病人日常生活能力的一種量表，可以用來捕捉AD患者的功能障礙[13]，還可以區(qū)分MCI患者和早期AD患者[14]。此外，本研究發(fā)現海馬體體積也是AD重要的預測因子。已有研究表明，在AD患者出現明顯的臨床癥狀前，海馬體已經開始萎縮[15]，海馬體體積每縮小1%，發(fā)生AD的風險增加1.6%[16]。雖然海馬體體積有助于發(fā)現AD的早期神經病變，但是其測量需依靠MRI影像學技術，相比于前兩個認知和功能量表價格昂貴，在醫(yī)療條件較差的醫(yī)院不容易獲得。Fleisher等人的研究結果顯示，認知和功能量表比MRI技術可以更準確地預測AD的轉化[8]。因此，鑒于認知和功能量表廉價、耗時短并易獲取，在臨床實踐中可以廣泛用于AD認知篩查。

Landmark模型提供了一種簡便的方法動態(tài)預測MCI轉化為AD的個體化概率，它是從Cox回歸推理而來，克服了傳統預測模型只能在單一時間點進行預測的局限。它可以在不同的時間點根據個體現有的各種測量指標來進行動態(tài)預測，而且其輸出的是個體單獨的預測概率，我們可以根據個體化概率來量化MCI個體關于AD的進展，判斷MCI個體所處的風險，并對其進行個性化干預和治療。對于AD低危群體，比如MCI個體1，他們不必去?？漆t(yī)院進行昂貴的檢查，以免增加患者及家屬不必要的擔憂和恐懼，而需在日常生活中保持健康的生活方式，經常進行體力活動和認知訓練，監(jiān)測認知狀態(tài)的改變。對于AD高危群體，比如MCI個體2，他們需去醫(yī)院進行相關的輔助檢查并早期采取一些干預措施以減緩AD的進展。

本研究還存在一些局限。首先，研究可以將其他預測變量，如腦脊液生物標志物，納入landmark模型進行動態(tài)預測，觀察預測性能是否會提升。其次，在未來的研究中可考慮對MCI個體進行亞組分析，比如分為遺忘型MCI和非遺忘型MCI，觀察每組MCI個體轉化為AD的影響因素以及轉化的概率。最后，研究也可應用landmark模型去預測個體多階段的轉化率，比如，從認知正常到MCI或MCI逆轉為認知正常。