王曉燕，彭 蘭

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215002)

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)的新生兒死亡率和發(fā)病率均高于正常胎齡兒[1]，可增加成人心血管疾病和2型糖尿病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前早發(fā)型子癇前期被認(rèn)為是胎盤子癇前期，晚發(fā)型子癇前期被認(rèn)為是母體子癇前期[3]。早發(fā)型子癇前期的產(chǎn)婦常易合并FGR，通常認(rèn)為是由于胎盤功能不良導(dǎo)致。由于不同國(guó)家間診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，F(xiàn)GR在子癇前期產(chǎn)婦中的發(fā)病率從12.8%到58.6%不等[4-6]。

2018年國(guó)際妊娠高血壓研究學(xué)會(huì)(International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP)指南建議子癇前期的診斷包含胎兒生長(zhǎng)受限，但不建議作“輕度”或“重度”的分級(jí)，并強(qiáng)調(diào)FGR應(yīng)作為子癇前期的診斷依據(jù)，其原因是子癇前期為胎盤源性疾病，胎盤源性疾病可以導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[7]。而2020年更新的美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南未將胎兒生長(zhǎng)受限作為子癇前期的診斷或嚴(yán)重特征之一[8]。我國(guó)2020年發(fā)布的妊娠期高血壓疾病診治指南中，將胎兒生長(zhǎng)受限或羊水過少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝等作為重度子癇前期的診斷指標(biāo)之一[9]。不同指南的差異可影響子癇前期的診斷和處理，從而影響妊娠結(jié)局。本文選擇子癇前期產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，目的在于探討子癇前期產(chǎn)婦合并FGR對(duì)新生兒結(jié)局的影響，為指導(dǎo)子癇前期合并FGR是否積極終止妊娠及分娩孕周的選擇提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月1日至2015年12月31日在蘇州市立醫(yī)院本部分娩的300例子癇前期產(chǎn)婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕周≥28周、診斷為子癇前期、單胎活產(chǎn)分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：有內(nèi)分泌疾病(如2型糖尿病、甲狀腺疾病等)、心血管疾病(慢性高血壓、心臟病等)、肝腎疾病等既往病史，胎死宮內(nèi)者。所有研究對(duì)象均知情同意自愿參與研究。

1.2 資料收集及診斷標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)婦及新生兒的相關(guān)信息通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)查詢并獲取，內(nèi)容包括年齡、不良孕產(chǎn)史、妊娠合并癥和并發(fā)癥、分娩方式、分娩孕周、圍產(chǎn)兒結(jié)局、入院至分娩前的血壓及尿蛋白的最差值等。所有數(shù)據(jù)通過EpiData軟件錄入，由雙人核對(duì)信息，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。研究分組：按照結(jié)局分為發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局組和未發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局組。

本研究相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括①子癇前期：妊娠20周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，伴有下列任意1項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何1種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等；②胎兒生長(zhǎng)受限：根據(jù)2019年發(fā)布的《胎兒生長(zhǎng)受限專家共識(shí)》診斷[10]；③新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局：為復(fù)合不良結(jié)局，參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[11-13]，包括新生兒死亡(含放棄搶救自動(dòng)出院者)、呼吸衰竭、腦出血、壞死性腸炎、敗血癥等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 影響新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的單因素分析

本研究共納入300例子癇前期產(chǎn)婦，年齡20～43歲，中位年齡29(26～33)歲。發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局者41例(13.67%)，未發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局者259例(86.33%)。發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局組產(chǎn)婦分娩孕周、胎兒出生體重均小于未發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局組，且發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局組流產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)終止妊娠比例更高，疾病的嚴(yán)重程度更高(平均血壓更高，尿蛋白≥3+更常見)，合并FGR的比例更高(Z/χ2值介于-9.28～42.15之間，P<0.05)。兩組年齡、是否試管嬰兒、瘢痕子宮、患有妊娠期糖尿病及發(fā)生胎盤早剝等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 影響新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的單因素分析[M(Q1～Q3),n(%)]

2.2 影響新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示，子癇前期產(chǎn)婦合并FGR是發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分娩孕周較長(zhǎng)(<40周)是發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的獨(dú)立保護(hù)因素，其OR值及95%CI分別為3.02(1.05～8.69)、0.47(0.37～0.60)，P<0.05，見表2。

表2 影響新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

2.3 子癇前期合并FGR產(chǎn)婦中孕周與新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的關(guān)系

對(duì)90例子癇前期合并FGR進(jìn)行單獨(dú)分析，發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局30例(33.3%)，未發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局60例(66.7%)。在子癇前期合并FGR產(chǎn)婦中，不同孕周發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.95，P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，28～33周組發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高于34～36周組及37～40周組(χ2值分別為20.80、23.67，P<0.01)，但后兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 子癇前期合并FGR產(chǎn)婦中孕周與新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的關(guān)系[n(%)]

3 討論

3.1 FGR與胎盤功能不全

FGR可由母體因素(如營(yíng)養(yǎng)不良、高血壓疾病、子癇前期)、胎兒因素(染色體異常、多胎)或胎盤因素等引起[14]，其中大部分FGR是由胎盤功能不全引起的[15]。早發(fā)性子癇前期和FGR病都被認(rèn)為是胎盤源性疾病，具有相似的胎盤病理變化，其特征是子宮和胎盤螺旋動(dòng)脈的重塑存在生理缺陷，導(dǎo)致子宮胎盤灌注受限[16]。Surrico等[17]用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞系檢測(cè)子癇前期和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩患者體內(nèi)的過氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩種疾病都與氧化應(yīng)激水平升高有顯著聯(lián)系。因此當(dāng)子癇前期患者出現(xiàn)FGR時(shí)，有理由認(rèn)為此時(shí)胎盤功能受損。胎盤功能不全的特征是血流優(yōu)先重新分布到重要器官(如腦、心肌和腎上腺)，而其他器官包括胃腸道、皮膚等血流相對(duì)減少，這種胎兒血流的重新分布是由缺氧直接導(dǎo)致[18]。新生兒的預(yù)后通常取決于胎盤功能不全發(fā)生的時(shí)間和生長(zhǎng)受限的嚴(yán)重程度，因此早期識(shí)別、早期干預(yù)對(duì)新生兒預(yù)后至關(guān)重要。

與本研究相似，Venkatesh等[6]發(fā)現(xiàn)<34周的子癇前期新生兒的不良結(jié)局與胎兒生長(zhǎng)受限有關(guān)，且與有無(wú)合并癥無(wú)關(guān)。Carter等[12]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期產(chǎn)婦中合并FGR者比不合并FGR者更易發(fā)生母親和新生兒不良結(jié)局。Gardosi等[19]通過兩年時(shí)間研究了389例死產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限是死產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素，并且產(chǎn)前未檢測(cè)到FGR的死產(chǎn)率比在產(chǎn)前檢測(cè)到FGR的死產(chǎn)率高5倍(32.0% vs 6.2%)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，對(duì)FGR的適當(dāng)檢測(cè)有利于降低死產(chǎn)率[20]。FGR常常提示胎盤功能不全，應(yīng)該引起臨床的足夠重視，因此本研究支持FGR作為重度子癇前期的診斷指標(biāo)之一。

3.2 子癇前期合并FGR時(shí)分娩孕周的選擇

大多數(shù)國(guó)家指南推薦妊娠37周后的子癇前期孕婦應(yīng)建議分娩，因?yàn)檫@樣既可顯著降低孕婦疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)又不會(huì)增加圍產(chǎn)兒疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，妊娠34～37周的先兆子癇孕婦應(yīng)在何時(shí)終止妊娠，目前仍存在爭(zhēng)議。本研究將子癇前期合并FGR患者孕34～36周與37～40周對(duì)比，發(fā)現(xiàn)發(fā)生新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此支持子癇前期合并FGR時(shí)，當(dāng)孕周≥34周后即可適時(shí)終止妊娠。2019年《Lancet》上發(fā)表的研究共招募了46家醫(yī)院中901名妊娠34～37周的子癇前期孕婦，將其隨機(jī)分為計(jì)劃提前分娩組(n=450)和期待療法組(n=451)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與期待療法組相比，計(jì)劃提前分娩可降低母親不良結(jié)局且未增加新生兒不良結(jié)局[21]。子癇前期產(chǎn)婦中合并FGR是新生兒嚴(yán)重不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，但分娩時(shí)機(jī)仍需權(quán)衡早產(chǎn)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本研究認(rèn)為部分患者經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)估后≥34周終止妊娠是可行的。

本研究存在一定的局限性。首先，樣本量相對(duì)較小，可能存在選擇偏倚，后期應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；第二，本文為單中心研究，可進(jìn)一步加大與多中心合作，增加其他相關(guān)因素的調(diào)查，降低混雜因素；第三，本研究未對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的程度進(jìn)行分層管理，且未對(duì)嚴(yán)重不良結(jié)局逐一進(jìn)行分析，在之后的研究中可繼續(xù)深入探討。