李艷輝，張 露，羅 霞

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250000)

孕產(chǎn)婦死亡率是至2030年全球千年可持續(xù)發(fā)展策略(Sustainable Development Goals，SDGs)的重要指標(biāo)之一[1]。產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)占發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡率的8%和發(fā)展中國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡率的20%[2]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)將產(chǎn)后出血定義更新為不論何種分娩方式，產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)累計(jì)出血量≥1 000mL或出血并伴有血容量不足的癥狀、體征[3]。產(chǎn)后出血的評(píng)估方法對(duì)高危人群的嚴(yán)重失血僅具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值，且易錯(cuò)誤評(píng)估為低等風(fēng)險(xiǎn)[4]。子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙為引起產(chǎn)后出血的四大原因，它們之間關(guān)系互為因果也可共同存在[5]。產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素較多，例如既往病史中有貧血、III級(jí)妊娠并發(fā)癥、巨大兒、羊水過(guò)多、多胎妊娠、初產(chǎn)婦、高產(chǎn)次、產(chǎn)程延長(zhǎng)、早產(chǎn)、兇險(xiǎn)性前置胎盤、胎盤早剝等[6-7]。盡管現(xiàn)在育齡婦女存在基本營(yíng)養(yǎng)素和微量元素缺乏的現(xiàn)象有所下降，但對(duì)孕產(chǎn)婦常規(guī)的定期檢查并合理補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)元素的認(rèn)知仍未普及。腸道的微生態(tài)失調(diào)與代謝紊亂、免疫系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，甚至可進(jìn)展為宿主的高血壓、貧血、糖尿病和肥胖等疾病[8]。本研究總結(jié)比較產(chǎn)后出血高危人群[妊娠期高血壓、貧血、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、超重和肥胖]的營(yíng)養(yǎng)元素?cái)z入及產(chǎn)后出血情況，嘗試探索孕期合理化、個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)元素?cái)z入方案調(diào)整腸道菌群分布及生理病理作用機(jī)制，減少孕婦產(chǎn)后出血，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率及死亡率。

1 妊娠高血壓致腸道-胎盤軸受損孕婦的營(yíng)養(yǎng)管理

美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)指南定義妊娠期高血壓為收縮壓>140mmHg和舒張壓>90mmHg[9]。世界衛(wèi)生組織研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、胎兒和新生兒死亡及發(fā)病的主要原因之一。孕期腸道-胎盤軸被破壞時(shí)，可能導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生。Lisonkova等[10]分析4 188名妊娠期高血壓婦女發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)(產(chǎn)后出血)、胎盤早剝、剖宮產(chǎn)率及新生兒早產(chǎn)率增加。21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明服用鈣補(bǔ)充劑的孕期婦女患高血壓的人數(shù)較少(RR值為0.65，95%CI為0.53～0.81，12項(xiàng)試驗(yàn)，15 470名婦女)[11]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)建議鈣攝入量低的人群從懷孕20周開始補(bǔ)充鈣，每天劑量為1.5～2.0g，補(bǔ)充鈣劑后孕產(chǎn)婦死亡或嚴(yán)重發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%[12]。鋅補(bǔ)充劑可改善腸道屏障功能，遺憾的是，初步探索實(shí)施21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕期補(bǔ)鋅在妊娠高血壓(7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的2 975名婦女，RR值為0.83，95%CI為0.64～1.08)及產(chǎn)后出血(3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的781名婦女，RR值為1.33，95%CI為0.78～2.26)方面未見(jiàn)明顯差異[13]。它們研究對(duì)象的選取不同可能造成結(jié)果的偏差，僅涉及缺鋅或可能缺鋅的女性(例如來(lái)自發(fā)展中國(guó)家或來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家的低社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體)。WHO推薦孕婦鋅每天攝取劑量為15mg。挪威關(guān)于孕期補(bǔ)充益生菌的研究表明，益生菌補(bǔ)充劑和針對(duì)腸道菌群的特殊飲食可能對(duì)改善或阻斷妊娠期高血壓的發(fā)生發(fā)展具有治療作用[14]。

2 貧血致腸道菌群失調(diào)孕婦的營(yíng)養(yǎng)管理

鐵元素和葉酸缺乏導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血會(huì)增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率和孕產(chǎn)婦因心力衰竭而死亡的風(fēng)險(xiǎn)。使用16S rRNA基因測(cè)序證明妊娠期貧血患者可能存在腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致炎性環(huán)境和腸道屏障完整性受損密切相關(guān)[15]。一項(xiàng)關(guān)于妊娠期維生素A和類胡蘿卜素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)薈萃分析(3項(xiàng)研究，共1 587名孕產(chǎn)婦)發(fā)現(xiàn)妊娠期間補(bǔ)充維生素A可改善血紅蛋白水平并將妊娠期間貧血風(fēng)險(xiǎn)降低19%(<11.0g/dL)，RR值為0.81，95%CI為0.69～0.94[16]。研究表明膳食補(bǔ)充β-胡蘿卜素有助于糞桿菌屬、丁酸鹽、短鏈脂肪酸的增加和碳水化合物的代謝，有助于調(diào)節(jié)腸道菌群抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少產(chǎn)后出血[17]。WHO推薦孕期維生素A安全攝入量為2 664IU。尼泊爾一項(xiàng)納入3 937名孕婦的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲微量營(yíng)養(yǎng)素添加劑組合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在接受葉酸-鐵劑治療的研究組中，產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)降低了約40%(RR值為0.59，95%CI為0.35～0.98)[18]。WHO推薦孕婦每日鐵攝取量為30～60mg。孟加拉國(guó)一項(xiàng)基于人群的隨機(jī)試驗(yàn)(干預(yù)組594名孕婦，對(duì)照組506名孕婦)表明干預(yù)組(鐵/葉酸和鈣補(bǔ)充劑)的產(chǎn)后并發(fā)癥顯著低于對(duì)照組，且干預(yù)組女性產(chǎn)后出血較低，在調(diào)整多種混雜因素(包括胎盤滯留)后顯著降低(調(diào)整OR值為0.37，95%CI為0.15～0.92)[19]。

3 妊娠期糖尿病致基因甲基化減少孕婦的營(yíng)養(yǎng)管理

妊娠期糖尿病是一種常見(jiàn)妊娠期間出現(xiàn)或首次發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐受不良的妊娠并發(fā)癥。GDM會(huì)增加妊娠期高血壓疾病和胎兒過(guò)度生長(zhǎng)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率[20]，如巨大兒母親異常出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[21-22]。Vitacolonna等[23]研究發(fā)現(xiàn)益生菌組妊娠期糖尿病孕婦的表觀遺傳學(xué)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1和甲硫氨酸亞砜還原酶A(methionine sulfoxide reductase A，MSRA)甲基化減少，降低葡萄糖代謝受損風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入398名中國(guó)孕婦妊娠早期血漿?；撬崴脚c妊娠晚期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究表明，血漿中較高的?；撬崴绞钱a(chǎn)婦發(fā)生GDM的獨(dú)立保護(hù)因素[24]。一項(xiàng)納入3 725名孕婦的22項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明懷孕期間單獨(dú)補(bǔ)充維生素D可能會(huì)降低妊娠期高血壓(4項(xiàng)試驗(yàn)納入499名女性，RR值為0.48，95%CI為0.30～0.79)、妊娠期糖尿病(4項(xiàng)試驗(yàn)納入446名女性，RR值為0.51，95%CI為0.27～0.97)、嚴(yán)重產(chǎn)后出血(1項(xiàng)試驗(yàn)納入1 134名女性，RR值為0.68，95%CI為0.51～0.91)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。WHO推薦孕婦維生素D每日攝入劑量為200IU(5ug)。益生菌已被證明可調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防GDM，為母嬰帶來(lái)長(zhǎng)期健康益處[26]。

4 超重及肥胖致表觀遺傳學(xué)改變?cè)袐D的營(yíng)養(yǎng)管理

肥胖、超重的孕產(chǎn)婦更易發(fā)生一系列母嬰并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血等。據(jù)估計(jì)，與正常體質(zhì)量指數(shù)孕產(chǎn)婦相比，超重孕產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)后護(hù)理成本增加23%，而肥胖女性增加37%[27]?，F(xiàn)已證明調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是降低孕產(chǎn)婦并發(fā)癥和改善胎兒結(jié)局的有效策略。英國(guó)學(xué)者Bhattacharya等[28]納入24 241名女性的回顧性隊(duì)列研究顯示，肥胖女性發(fā)生妊娠期高血壓風(fēng)險(xiǎn)更高(OR值為7.2，95%CI為4.7～11.2)，出現(xiàn)產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)更大(OR值為1.5，95%CI為1.3～1.7)。挪威一項(xiàng)納入7 189名初產(chǎn)婦的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)肥胖等級(jí)II/III的女性產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加(調(diào)整OR值為2.2，95%CI為1.3～3.8)[29]。澳大利亞一項(xiàng)前瞻性共納入217名肥胖孕婦的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究，研究者根據(jù)妊娠期營(yíng)養(yǎng)參考值為飲食干預(yù)組提供了個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)(例如鐵、葉酸、維生素D的補(bǔ)充等)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)組中66.3%女性發(fā)生產(chǎn)后大出血，在平行對(duì)照組中則為71.2%(P=0.533)[30]。這提示需要樣本量更大的隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn)，且臨床資料基線特征具有可比性，以觀察飲食改善對(duì)GDM發(fā)病率及其他孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的影響。V?h?miko等[31]開展試驗(yàn)評(píng)估了整個(gè)孕期補(bǔ)充益生菌情況，腸道菌群改變導(dǎo)致37個(gè)基因啟動(dòng)子的DNA甲基化水平顯著降低，證實(shí)了益生菌干預(yù)使胰島素信號(hào)通路某些成分(胰島素樣生長(zhǎng)因子I和II)的表觀遺傳調(diào)控得到改變。

5 孕婦合理營(yíng)養(yǎng)調(diào)整腸道菌群減少產(chǎn)后出血

營(yíng)養(yǎng)不良的三大表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不足、超重/肥胖和微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏。缺鐵引起的貧血是全球最普遍的微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥之一。2013年產(chǎn)前缺鐵性貧血的全球患病率為19.2%[32]。孕期有機(jī)物及微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量不充分及過(guò)多時(shí)，易造成孕產(chǎn)婦并發(fā)癥(妊娠期高血壓、糖尿病、肥胖等)及胎兒并發(fā)癥(早產(chǎn)、巨大兒、羊水過(guò)多等)，在分娩及產(chǎn)后子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷(產(chǎn)程延長(zhǎng))、胎盤植入及殘留、凝血功能障礙等易造成產(chǎn)后出血[33-34]。胃腸道是人體最大的免疫界面，妊娠期高血壓炎癥因子與氧化應(yīng)激水平增加，食物可能通過(guò)腸道抗炎機(jī)制影響妊娠期高血壓疾病。嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和鼠李糖乳桿菌的益生菌菌株在人體黏膜免疫中誘導(dǎo)差異基因的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和途徑，這表明益生菌可能專門“靶向”并改變?nèi)焉锲诟哐獕杭膊〉难装Y類型[14]。腸道菌群促進(jìn)人體器官造血，腸道菌群的變化可能會(huì)影響循環(huán)中短鏈脂肪酸水平，進(jìn)一步影響骨髓造血和感染進(jìn)程。β-胡蘿卜素發(fā)揮的抗炎作用獨(dú)立于其抗氧化能力[15]。DNA甲基化模式與腸道菌群譜之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，表觀遺傳途徑發(fā)生的腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥，從而增加肥胖、糖尿病和炎癥性疾病的發(fā)生率[31]。

未來(lái)，關(guān)于腸道菌群的特殊飲食和益生菌補(bǔ)充劑可能對(duì)改善或阻斷產(chǎn)后出血的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，值得深入探索。針對(duì)腸道菌群健康的治療策略可以保護(hù)胎盤功能并降低人類妊娠綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群主要受飲食攝入的影響，妊娠期疾病臨床特征和腸道菌群特征之間的相關(guān)性為未來(lái)的菌群靶向預(yù)防產(chǎn)后出血提供了潛在證據(jù)。需更多相關(guān)孕期營(yíng)養(yǎng)研究指導(dǎo)適量的能量(以有機(jī)物形式)和多種微量元素(如維生素和礦物質(zhì))的攝入量以滿足母嬰需求，合理調(diào)整腸道菌群促進(jìn)母嬰健康，有效預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生[12,35]。