楊亮亮 龐 瑞 孫永強(qiáng) 劉清泉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000；4.北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

感染是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響了患者的治療和預(yù)后，加速患者病情惡化，感染已被證明是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，占死亡人數(shù)的30%以上［1］。下呼吸道感染占惡性腫瘤患者感染的首位［2-3］，其原因主要是肺部癌癥組織周?chē)壮霈F(xiàn)水腫和滲出，及化療藥物和免疫抑制劑破壞了惡性腫瘤患者的呼吸道細(xì)菌清除系統(tǒng)；同時(shí)，化療造成患者口腔菌群失調(diào)，可能是引起吸入性肺炎的重要原因；陪護(hù)和探視人員亦會(huì)增加呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)［3］。芪歸銀方是北京中醫(yī)醫(yī)院劉清泉教授針對(duì)細(xì)菌感染性病癥創(chuàng)建的方藥，以扶正透邪為法，臨床應(yīng)用于感染性疾病的治療。前期的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)芪歸銀方能影響銅綠假單胞菌致肺炎大鼠機(jī)體的核心免疫網(wǎng)絡(luò)因子HMGB1及其受體RAGE、TLR4的表達(dá)，能明確影響炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血清濃度，對(duì)機(jī)體的炎性免疫應(yīng)答有有效的調(diào)節(jié)作用［4］。本研究在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，開(kāi)展了芪歸銀方治療晚期癌癥患者并發(fā)肺部細(xì)菌性感染的臨床試驗(yàn)研究，采用前瞻性對(duì)照研究的方法進(jìn)一步探討在“扶正祛邪”理論指導(dǎo)下的芪歸銀方在臨床應(yīng)用中的有效性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷的惡性腫瘤患者；腫瘤分期為Ⅳ期；肺部感染診斷符合《內(nèi)科學(xué)》［5］肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；痰液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)確診為細(xì)菌感染；心、肝、腎和造血系統(tǒng)功能基本正常；年齡在18～80歲（含18，80歲）；Karnofsky評(píng)分≥50分。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴隨真菌感染、感染性休克、結(jié)核、免疫缺陷者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者。

1.2 臨床資料 本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方法進(jìn)行試驗(yàn)研究，所有患者均來(lái)自2021年1月1日至2021年11月30日期間在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的住院患者。臨床試驗(yàn)倫理批號(hào)：2020BL02-064-03?；颊?6例使用SAS軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各33例，其中治療組1例治療時(shí)間未到14 d死亡，2例未能堅(jiān)持服藥中途退出，對(duì)照組3例治療時(shí)間未到14 d死亡。最終納入統(tǒng)計(jì)分析的研究患者共60例，治療組與對(duì)照組各30例。其中，女性9人，男性51人；治療組平均年齡（66.30±1.80）歲，對(duì)照組平均年齡（63.07±2.10）歲。兩組患者在性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、原發(fā)癌癥種類(lèi)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、血常規(guī)、肝腎功能、炎癥因子、免疫功能和肺部感染細(xì)菌種類(lèi)等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組治療給予西醫(yī)常規(guī)處理：根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用敏感抗生素給予抗菌治療以及常規(guī)抗腫瘤治療，包括根據(jù)患者的全身及腫瘤的局部情況，在使用化療的基礎(chǔ)上配合放療、生物學(xué)治療和射頻治療等；并給予營(yíng)養(yǎng)支持治療［6-7］。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予芪歸銀方中藥免煎顆粒（黃芪60 g，當(dāng)歸15 g，金銀花15 g，青蒿10 g，虎杖10 g）沖服，每次200 mL，每日2次，所有中藥由新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥顆粒劑室提供，生產(chǎn)廠家為華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司。兩組觀察療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）治療前后兩組患者血中T細(xì)胞亞群（CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、NK細(xì)胞占比以及CD4+/CD8+比值）水平。2）治療前后兩組患者血中炎癥因子水平［白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白介細(xì)胞素-6（IL-6）、IL-1β、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）P70、TNF-α、干擾素-γ（INF-γ）］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料以（）表示；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均數(shù)之間采用t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)等。顯著性檢驗(yàn)水平為P＜0.05，表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。針對(duì)兩組樣本計(jì)數(shù)資料率應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)顯著性P＞0.05時(shí)說(shuō)明兩組樣本資料的基線水平無(wú)顯著差異，可以進(jìn)行其他變量的樣本分析。二分類(lèi)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)P值在0.05和0.1之間時(shí)，可視為邊際顯著［8］。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。治療后治療組的CD3+CD4+細(xì)胞占比較對(duì)照組升高，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組的CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而CD3+、CD3+CD8+及NK細(xì)胞占比兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+（%）70.2±11.4 72.5±10.1 69.7±11.4 69.6±11.5 CD3+CD8+（%）29.3±11.7 28.1±9.1 29.9±10.5 29.9±10.6 CD3+CD4+（%）38.4±12.0 41.5±10.2*△35.4±9.4 34.6±9.2 CD4+/CD8+1.7±1.1 2.7±1.5*△1.3±0.6 1.3±0.6 NK細(xì)胞17.8±11.2 18.2±10.1 17.3±8.2 17.3±7.6

2.2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療組治療后（第15天）INF-γ數(shù)值較對(duì)照組高（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)變化情況比較（pg/mL，±s）

表2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)變化情況比較（pg/mL，±s）

組別治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-2 18.6±3.5 5.1±1.3 17.2±3.1 6.0±1.4 IL-6 17.7±8.4 14.1±5.8 17.1±8.8 11.7±5.6 IL-1β 4.4±3.4 4.3±2.2 3.8±1.2 4.5±2.1 IL-10 12.9±7.5 5.7±3.0 10.9±5.3 7.4±5.0 IL-4 13.8±2.3 4.9±4.3 13.6±2.8 5.3±2.1 IL-17 40.9±8.4 7.9±3.3 37.9±8.2 10.5±2.2 IL-12 P70 10.3±4.6 3.8±1.8 10.4±5.7 4.4±3.0 TNF-α 6.5±3.3 4.6±2.6 6.6±3.1 4.9±3.9 INF-γ 17.3±3.2 6.3±3.3 17.3±2.9 5.1±3.8

3 討 論

感染是晚期癌癥患者死亡和發(fā)病的主要原因，有研究發(fā)現(xiàn)晚期癌癥患者并發(fā)感染的頻率很高，共有80.5%的患者在姑息治療階段至少發(fā)生過(guò)一次感染［9］。晚期癌癥患者容易并發(fā)感染，在生命的最終階段對(duì)其生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，顯著增加其發(fā)病率和死亡率。在腫瘤患者中，感染可能與疾病的進(jìn)展或治療后的免疫抑制有關(guān)［10］。呼吸道并發(fā)癥，尤其是肺部細(xì)菌感染，在惡性腫瘤患者中非常常見(jiàn)［11］。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體的正氣虛弱是疾病發(fā)生的內(nèi)在根據(jù)，邪氣是致病的條件，疾病的發(fā)生，雖然關(guān)系到正與邪兩方面，但是起決定性作用的是人體的正氣。中醫(yī)學(xué)非常重視人體的正氣，強(qiáng)調(diào)人體的正氣在發(fā)病中的主導(dǎo)地位，治病時(shí)不但要祛邪，更重要的是扶正，正氣的盛衰影響著疾病發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，扶正是治療疾病的關(guān)鍵。扶正，就是使用扶助正氣的藥物或其他療法，以增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)抗病能力。

以往中藥治療細(xì)菌感染性疾病的研究大多關(guān)注藥物直接的抑菌、殺菌機(jī)制，而忽略了中藥對(duì)機(jī)體的整體調(diào)節(jié)作用，如中藥能調(diào)節(jié)感染機(jī)體的免疫功能，介導(dǎo)炎癥因子的釋放，改善機(jī)體凝血功能，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體各系統(tǒng)之間的平衡，提高機(jī)體的抗病能力，從而改變細(xì)菌感染機(jī)體的內(nèi)環(huán)境發(fā)揮治療作用。芪歸銀方是北京中醫(yī)醫(yī)院劉清泉教授根據(jù)細(xì)菌感染性疾病的基本病機(jī)創(chuàng)建的處方，藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、金銀花、青蒿、虎杖，方中大量使用黃芪作為君藥，其味微甘性微溫，歸脾、肺經(jīng)，為補(bǔ)氣圣藥，有“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”的美譽(yù)。臣藥當(dāng)歸味甘而厚，歸肝、脾、心經(jīng)，為“血中氣藥”，補(bǔ)血以載氣，補(bǔ)血而和營(yíng)。黃芪能大補(bǔ)脾肺之氣，以滋生血之源，當(dāng)歸益血和營(yíng)，以使陽(yáng)生陰長(zhǎng)，氣旺血生。黃芪與當(dāng)歸配伍，取經(jīng)典名方當(dāng)歸補(bǔ)血湯之義，補(bǔ)氣以生血，氣血互生，氣壯血旺，氣血雙調(diào)以扶正。當(dāng)歸與金銀花配伍，能通利血脈、透邪外出；青蒿、虎杖清熱解毒、化瘀散結(jié)。諸藥合用補(bǔ)而不膩，既能給邪以出路，又可益氣養(yǎng)血，透邪外出。

細(xì)菌侵入機(jī)體后，在感染機(jī)體的同時(shí)，能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列免疫反應(yīng)與之對(duì)抗。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫功能重要的執(zhí)行細(xì)胞，在感染性疾病中發(fā)揮重要作用［12］。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，源自骨髓淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育分化成熟［13］。T細(xì)胞分為CD3+、CD4+、CD8+亞群，CD3+細(xì)胞數(shù)量可以反映機(jī)體T淋巴細(xì)胞總數(shù)［14］，其百分比和絕對(duì)數(shù)降低提示機(jī)體T細(xì)胞免疫功能下降。CD4+細(xì)胞亞群在T淋巴細(xì)胞中為輔助淋巴細(xì)胞亞群，在CD8+T細(xì)胞應(yīng)答中起著基礎(chǔ)性作用，它們?cè)鰪?qiáng)初級(jí)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增，是產(chǎn)生CD8+記憶細(xì)胞的基礎(chǔ)［15］。CD8+細(xì)胞可以分泌抑制因子，能夠抑制抗體的合成、分泌和T細(xì)胞的增殖［16］。CD4+和CD8+T細(xì)胞都可以形成免疫記憶，并在宿主遇到來(lái)源相同或相關(guān)病原體的二次侵害時(shí)對(duì)宿主起到保護(hù)作用。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞為免疫系統(tǒng)的核心，兩者互相影響、互相制約、互相作用、互相調(diào)節(jié)，正常時(shí)處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，發(fā)揮正常的免疫功能，當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，T淋巴細(xì)胞亞群的功能紊亂，主要是CD3+、CD4+細(xì)胞功能受到抑制，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子功能減低［1］。機(jī)體的免疫功能降低時(shí)，體內(nèi)CD4+淋巴細(xì)數(shù)量下降，CD4+/CD8+比值平衡失調(diào)導(dǎo)致感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加［17］，其比值與機(jī)體免疫功能狀態(tài)有緊密關(guān)系，比值較一般低代表免疫功能下降［18］。大量的研究結(jié)果提示腫瘤患者普遍存在外周血CD4+細(xì)胞比例下降，CD8+細(xì)胞比例升高，CD4+/CD8+比值降低，并且隨病期及病情的加重，免疫紊亂更為顯著［19］。

IFN-γ是一種對(duì)先天免疫和適應(yīng)性免疫都至關(guān)重要的細(xì)胞因子，是巨噬細(xì)胞的主要激活劑，可增加巨噬細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抗原的表達(dá)，這有助于將抗原呈遞給T細(xì)胞，并促進(jìn)機(jī)體清除細(xì)菌和病毒，IFN-γ在免疫應(yīng)答方面具有不同的功能，它可以通過(guò)大量的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活免疫系統(tǒng)［20］。經(jīng)芪歸銀方治療14 d后的晚期癌癥合并肺部細(xì)菌感染患者體內(nèi)的INF-γ水平較對(duì)照組有升高的趨勢(shì)，提示芪歸銀方可以通過(guò)促進(jìn)感染后機(jī)體INF-γ釋放糾正患者機(jī)體免疫平衡紊亂進(jìn)而提高患者免疫功能。

前期課題組基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明芪歸銀方在炎癥反應(yīng)早期可以顯著增加多藥耐藥綠膿桿菌感染大鼠血清IL-1β的水平，促進(jìn)細(xì)菌及毒素的清除，隨時(shí)間推移，芪歸銀方則能使促炎因子水平迅速下降維持正常炎性反應(yīng)，避免炎性反應(yīng)過(guò)激不利于損傷的修復(fù)，可以適度調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，改善炎癥因子不當(dāng)釋放對(duì)機(jī)體造成負(fù)面影響［21］。本項(xiàng)研究的結(jié)果顯示芪歸銀方能有效提升晚期癌癥合并肺部細(xì)菌性感染患者機(jī)體內(nèi)的CD3+CD4+細(xì)胞占比，升高CD4+/CD8+比值，提高患者T細(xì)胞免疫功能，有效恢復(fù)感染后所致機(jī)體免疫平衡紊亂，對(duì)患者體內(nèi)的INF-γ水平有升高的趨勢(shì)，這與課題組前期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到了相互印證。

本臨床試驗(yàn)還存在一定的局限性：首先，臨床試驗(yàn)樣本量較小，影響試驗(yàn)結(jié)果的效應(yīng)值；其次，本研究納入的是晚期癌癥患者受試者群體，患者原發(fā)惡性腫瘤病情以及并發(fā)癥情況相對(duì)復(fù)雜，合并藥物使用較多，對(duì)整個(gè)藥物的干預(yù)效果評(píng)價(jià)可能存在一定的影響。在今后的研究中要擴(kuò)大樣本量，對(duì)不同癌癥種類(lèi)群體患者進(jìn)行分層分析，進(jìn)而得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

晚期癌癥患者機(jī)體免疫、炎癥系統(tǒng)嚴(yán)重紊亂，并發(fā)肺部細(xì)菌感染后更加加重患者病情，加大患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，肺部感染是晚期癌癥患者死亡的一大誘因。劉清泉教授從中醫(yī)的整體觀出發(fā)，注重人體內(nèi)部各個(gè)系統(tǒng)功能的相互作用、相互影響，強(qiáng)調(diào)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的協(xié)調(diào)、和諧與統(tǒng)一，以“扶正祛邪”立法的芪歸銀方能夠提高晚期癌癥合并肺部細(xì)菌性感染患者的免疫功能，恢復(fù)感染所致機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡紊亂，對(duì)晚期癌癥并發(fā)肺部感染的患者具有一定的保護(hù)作用。