段雯雯 王富春

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021）

原發(fā)性痛經(jīng)是指發(fā)生在月經(jīng)前后或經(jīng)期出現(xiàn)的以小腹疼痛為主癥，表現(xiàn)為痙攣性疼痛，或者痛及腰骶部的病證，常伴有惡心嘔吐、頭痛、頭暈等癥狀，病情嚴(yán)重者出現(xiàn)手足心發(fā)涼、冷汗淋漓，甚至?xí)炟剩?-2］。本病多見于青春期少女以及未曾受孕的年輕女性，其臨床無(wú)明顯的生殖器官器質(zhì)性病變；痛經(jīng)嚴(yán)重到一定程度會(huì)影響患者的生活、工作［3］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的致病因素尚不明確，西醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)病機(jī)復(fù)雜，主要與內(nèi)分泌因素、免疫因素、神經(jīng)遞質(zhì)因素、心理因素、體質(zhì)因素以及遺傳因素等有關(guān)，在治療上有藥物治療和手術(shù)治療等，藥物治療常服用非甾體消炎藥、解痙鎮(zhèn)靜藥等［4］。而相比于服用止痛藥，針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)效果顯著，安全性高［5］；且研究發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)是針灸療法的優(yōu)勢(shì)病種［6］，因此，越來(lái)越多的患者尋求針灸治療［7］。筆者現(xiàn)將針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制綜述如下。

1 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能

1.1 調(diào)節(jié)前列腺素（PG）水平 原發(fā)性痛經(jīng)的致病因素復(fù)雜［8］，PG水平被認(rèn)為是形成原發(fā)性痛經(jīng)的根本原因［9］，前列腺素有F2α和E2兩個(gè)亞型，PGF2α可以收縮非妊娠子宮平滑肌，PGE2可以抑制非妊娠子宮平滑肌自發(fā)性收縮活動(dòng)，PGF2α/PGE2的比值與痛經(jīng)的程度密切相關(guān)。在黃體中期，PGF2α的濃度明顯升高，其與位于子宮螺旋動(dòng)脈壁上的相應(yīng)受體結(jié)合，造成子宮血流循環(huán)障礙；E2在這一時(shí)期濃度會(huì)下降，使得PGF2α/PGE2的比值升高，子宮平滑肌出現(xiàn)痙攣性收縮，子宮肌層血管缺血，而出現(xiàn)痛經(jīng)［9-12］。研究表明，月經(jīng)期子宮內(nèi)膜中合成、釋放的前列腺素F2α濃度越高，痛經(jīng)的程度表現(xiàn)越嚴(yán)重，兩者呈正相關(guān)［13］。據(jù)報(bào)道，雷火灸任脈神闕至曲骨、關(guān)元、氣海及足三里（雙）可以減輕原發(fā)性痛經(jīng)患者的痛感，其通過(guò)降低PGF2α的水平而改善子宮的痙攣性收縮強(qiáng)度和活動(dòng)度［14］。研究發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)早期及刻下痛經(jīng)時(shí)運(yùn)用艾灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的治療，兩組在緩解疼痛方面沒有區(qū)別，且艾灸通過(guò)降低血清中的PGF2α水平，抑制子宮收縮，起到鎮(zhèn)痛作用［15］。鄭偉等在原發(fā)性痛經(jīng)患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用隔藥灸臍后人體的PGF2α比治療前降低，疼痛得到明顯緩解［16］。郝倉(cāng)倉(cāng)等研究也認(rèn)為，隔姜灸聯(lián)合針刺三陰交、足三里、合谷、內(nèi)關(guān)治療寒凝血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)臨床止痛效果明顯，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血清中的PGF2α含量，提高PGE2含量，降低PGF2α/PGE2的比值來(lái)達(dá)到止痛效果［17］。

1.2 調(diào)節(jié)子宮β-內(nèi)啡肽（β-EP）含量 β-EP是一種內(nèi)源性具有鎮(zhèn)痛作用的類似于嗎啡的神經(jīng)多肽，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌水平［18］。黃體酮可促進(jìn)β-EP的生成和釋放，而PGE2可以抑制黃體酮對(duì)β-EP分泌的促進(jìn)作用，痛經(jīng)患者黃體期PGE2濃度升高，導(dǎo)致子宮內(nèi)β-EP分泌減少，子宮正常功能活動(dòng)障礙，產(chǎn)生痛經(jīng)［19］。宋曉琳等開展了電針作用于痛經(jīng)大鼠的“三陰交”穴的保護(hù)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)電針痛經(jīng)大鼠的“三陰交”穴可升高大鼠子宮內(nèi)的β-EP水平從而緩解子宮痙攣性收縮達(dá)到鎮(zhèn)痛效果［20］。秦中銀等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隔藥灸關(guān)元穴和直接灸關(guān)元穴均可升高血清β-EP水平，從而起到止痛效果，而且隔藥灸的止痛效果優(yōu)于直接灸關(guān)元穴［21］。

1.3 調(diào)節(jié)雌二醇（E2）、黃體酮（P）水平 雌、孕激素對(duì)子宮平滑肌的收縮和舒張活動(dòng)起一定的作用，故卵巢激素中的E2和P分泌失衡可成為痛經(jīng)發(fā)生的病因［22］。月經(jīng)黃體中期E2的分泌量達(dá)到峰值，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜PGF2α生成和釋放，致使子宮平滑肌痙攣收縮，子宮血流減少缺血；P可以拮抗此作用，將E2轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的雌酮，減少前列腺素的生成、舒緩子宮平滑肌痙攣和血管收縮、合成釋放鎮(zhèn)痛物質(zhì)而緩解痛經(jīng)［23-24］。丁麗萍等探究混元灸療法對(duì)寒凝血瘀型的原發(fā)性痛經(jīng)患者血清中激素水平的影響，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，混元灸可以明顯降低血清E2的含量，升高P的含量，通過(guò)恢復(fù)E2和P的激素含量平衡來(lái)治療痛經(jīng)［25］。薛哲等在研究隔藥灸對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者生殖內(nèi)分泌因素影響的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隔藥灸和隔淀粉灸神闕穴、針刺三陰交穴均對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)疼痛的緩解發(fā)揮了作用，且隔藥灸在降低痛經(jīng)患者血清E2、PGF2α水平，升高P含量的方面效果更佳［26］。研究認(rèn)為隔藥灸臍可能是通過(guò)升高患者血清中的黃體酮，降低E2水平來(lái)起到治療痛經(jīng)的作用，尤其適用于氣滯血瘀型和寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)［27］。有研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療寒凝血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)是可以起到鎮(zhèn)痛的作用，其作用機(jī)制可能與降低血清雌激素含量；升高血清P水平有關(guān)［28］。

1.4 調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）生成 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，NO可以傳遞外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的疼痛信息，并具有調(diào)節(jié)疼痛程度的作用［29］。NO參與外周痛覺調(diào)控，既可致痛，亦可鎮(zhèn)痛；這兩種作用需要NO作用于不同的靶細(xì)胞，通過(guò)NO-CGMP途徑得以實(shí)現(xiàn)；而NO對(duì)靶細(xì)胞的選擇又取決于NO的生成量，NO生成量增多時(shí)，作用于傷害感受器，降低傷害性信息的傳遞發(fā)揮抑制作用而鎮(zhèn)痛；NO生成量減少時(shí)，加快傷害性信息的傳遞，產(chǎn)生疼痛感［30］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，子宮血漿ET-1作為子宮平滑肌和血管的強(qiáng)烈收縮劑，其與靶細(xì)胞受體的結(jié)合，可以起到收縮子宮平滑肌和血管的作用，繼而產(chǎn)生疼痛［30］。在NOCGMP這條信號(hào)路徑中，NO和ET-1相互作用，若比例失衡，也可引發(fā)痛經(jīng)［31］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸療法可能是通過(guò)增加寒凝血瘀型痛經(jīng)大鼠血清及子宮組織中NO水平、降低血清及子宮組織ET-1水平達(dá)到治療痛經(jīng)作用的，且在關(guān)于不同刺法對(duì)寒凝證類痛經(jīng)大鼠子宮NO含量的影響實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，平刺和直刺三陰交穴均可以起到治療痛經(jīng)的作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)提高寒凝證類大鼠子宮血清的NO水平實(shí)現(xiàn)的［32-33］。潘秋銀等則設(shè)計(jì)使用毫火針配合針刺三陰交的臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，毫火針配合針刺三陰交穴可降低血清中ET-1含量，從而起到緩解疼痛的作用［34］。

1.5 調(diào)節(jié)血管加壓素（AVP）含量 AVP屬于子宮收縮劑，它可以與子宮靜脈加壓素受體結(jié)合，促使子宮肌層中的小血管收縮，導(dǎo)致子宮平滑肌缺血而產(chǎn)生疼痛［35］。張偉等在觀察熱敏灸關(guān)元穴與普通懸灸關(guān)元穴的療效差異時(shí)，發(fā)現(xiàn)用熱敏灸關(guān)元穴的方法治療原發(fā)性痛經(jīng)的遠(yuǎn)期和近期療效均優(yōu)于普通懸灸法，熱敏灸“關(guān)元穴”顯著降低了AVP的含量，改善子宮平滑肌痙攣程度，從而緩解疼痛［36］。

1.6 調(diào)節(jié)縮宮素（OT）水平 OT可與子宮內(nèi)膜中的催產(chǎn)素受體結(jié)合，促使子宮平滑肌收縮，導(dǎo)致子宮平滑肌層的小血管缺血而產(chǎn)生疼痛。OT還可以促進(jìn)PGF2α的合成及釋放，與PGF2α共同作用于子宮平滑肌，促使子宮平滑肌出現(xiàn)痙攣性收縮而產(chǎn)生疼痛［23，37］。宋越等進(jìn)行了直刺和沿皮刺兩種刺法對(duì)痛覺大鼠OT及OTR影響實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，直刺和沿皮刺三陰交穴兩種刺法均可以顯著降低寒凝證類痛經(jīng)大鼠子宮組織中的OT以及OTR含量，升高脊髓中的OT含量，起到即刻鎮(zhèn)痛的作用［38］。

2 調(diào)節(jié)Ca2+濃度

原發(fā)性痛經(jīng)會(huì)導(dǎo)致子宮平滑肌缺血，損傷子宮組織細(xì)胞再灌注，大量的細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Ca2+因負(fù)荷過(guò)重，損傷細(xì)胞膜，加大子宮平滑肌細(xì)胞中的氧自由基，致子宮痙攣，出現(xiàn)痛經(jīng)［39］。研究發(fā)現(xiàn)，隔藥灸臍可以抑制寒凝血瘀型痛經(jīng)大鼠子宮肥大細(xì)胞上的TRPV受體，繼而抑制Ca2+內(nèi)流［40］。也有研究表明，不同針刺刺激量可以起到調(diào)節(jié)痛經(jīng)大鼠血清中的Ca2+濃度的作用［41］。

3 調(diào)節(jié)免疫功能

免疫系統(tǒng)受自身和神經(jīng)內(nèi)分泌兩個(gè)系統(tǒng)的調(diào)控，免疫系統(tǒng)可以反作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)；具有鎮(zhèn)痛作用的內(nèi)分泌激素，將痛感反饋給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后影響機(jī)體的痛閾，故神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫之間存在一條調(diào)節(jié)環(huán)路是可能的［42］。趙正芳等通過(guò)開展電針對(duì)痛經(jīng)大鼠血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、5-羥色胺（5-HT）等外周炎癥致痛因子影響的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示電針可以降低IL-2、5-HT等炎癥因子的含量，而IL-2參與免疫調(diào)節(jié)，5-HT具有鎮(zhèn)痛作用，提示針刺通過(guò)調(diào)節(jié)外周炎癥因子含量，起到改善痛經(jīng)患者免疫功能的作用［43］。李姝婧參與的課題組研究了參與痛經(jīng)調(diào)節(jié)的潛在靶點(diǎn)-子宮組織瞬時(shí)受體電位辣椒素亞型 1（TRPV1）［44］，艾灸可以通過(guò)降低TRPV1的高表達(dá)，激活肥大細(xì)胞功能，提高寒凝血瘀型痛經(jīng)大鼠神闕穴區(qū)域的肥大細(xì)胞數(shù)量從而參與免疫調(diào)節(jié)，起到治療痛經(jīng)的作用。馮春燕等開展了針灸對(duì)免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+影響的臨床試驗(yàn)［45］，艾灸原發(fā)性痛經(jīng)患者的神闕穴并配合溫針灸治療后，免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+與CD8+的比值高于服用止痛藥組，CD8+和止痛藥組相比下降，說(shuō)明針灸對(duì)機(jī)體的免疫功能具有提高作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明［46］，艾灸原發(fā)性痛經(jīng)小鼠的神闕穴，可提高小鼠免疫力，其作用機(jī)制可能是升高外周血T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+的百分?jǐn)?shù)，稍微降低CD8+值，并將CD4+與CD8+的比值調(diào)高，正向調(diào)節(jié)小鼠細(xì)胞免疫功能。

4 調(diào)節(jié)神經(jīng)及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝

內(nèi)源性疼痛與中樞和外固神經(jīng)大范圍分布的阿片受體的兩個(gè)關(guān)鍵亞型μ受體和κ受體有關(guān)［47-48，13］，針刺可以通過(guò)調(diào)節(jié)μ受體和κ受體的表達(dá)起到鎮(zhèn)痛作用。張玲等采用針刺對(duì)阿片μ受體表達(dá)的影響的實(shí)驗(yàn)研究［49］，發(fā)現(xiàn)針刺后，大鼠脊髓內(nèi)μ受體的表達(dá)增高，提示針刺能加強(qiáng)阿片受體的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，從而減輕子宮平滑肌收縮痙攣，緩解痛經(jīng)。劉珍珍等通過(guò)艾灸療法證實(shí)，艾灸關(guān)元穴和艾灸三陰交穴均升高了三陰交組和關(guān)元組脊髓內(nèi)的κ受體mRNA的表達(dá)水平，提示艾灸可以改善神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平，從而起到鎮(zhèn)痛效果［50］。

5 改善子宮血液流變性

原發(fā)性痛經(jīng)的產(chǎn)生與子宮微循環(huán)障礙有關(guān)［51］，血液的高“濃、黏、凝、集”狀態(tài)引起血管收縮增強(qiáng)，血流速度減慢，引起子宮微循環(huán)障礙，而前列環(huán)素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）為血管活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)血小板聚散和血管的舒縮功能。PGI2與TXA2兩者相互拮抗，維持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡。若兩者代謝失常，TXA2和PGI2的比值降低，血管收縮以及凝血狀態(tài)增強(qiáng)，形成血瘀［52］。孫小雪［53］對(duì)此進(jìn)行了研究，預(yù)先艾灸或即刻艾灸寒濕凝滯型痛經(jīng)大鼠的神闕穴和關(guān)元穴，都可以使TXB2和6-Keto-PGF1α的比值顯著下降，加快子宮平滑肌血液速度，提示艾灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)來(lái)改善子宮血液流變性。王麗娜等研究也表明，針刺聯(lián)合溫和灸可以加快子宮動(dòng)脈收縮期、舒張期的血流速度，改善子宮動(dòng)脈血流循環(huán)速度，從而減輕疼痛程度［54］。艾灸關(guān)元、三陰交穴可以使子宮內(nèi)的血流增多，降低子宮血流阻力，加快子宮血流速度［55］。Huang T等認(rèn)為臨床采用針灸治療痛經(jīng)效果顯著，這與毛細(xì)血管舒縮幅度增大的出現(xiàn)，血液流速增加有一定關(guān)系［56］。

6 調(diào)節(jié)中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制

原發(fā)性痛經(jīng)患者的前額葉區(qū)域存在異常，前額葉區(qū)域的背內(nèi)側(cè)前額葉皮層的低頻振幅減低［57］。大腦白質(zhì)和灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)異?？赡軐?dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生，在功能連接方面，一些感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、腦網(wǎng)絡(luò)功能連接密度出現(xiàn)異常［58］。研究發(fā)現(xiàn)，穴位針刺和非穴針刺均可以改善原發(fā)性痛經(jīng)患者腦功能連接密度，穴位針刺組對(duì)腦功能的調(diào)控范圍更大，使異常腦區(qū)活動(dòng)呈現(xiàn)正?；?9］。謝丁一等借助腦功能磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，熱敏態(tài)艾灸后使得與神經(jīng)傳導(dǎo)和疼痛相關(guān)的部分腦功能連接網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)，可能是通過(guò)增強(qiáng)左側(cè)腦干與左側(cè)小腦的功能連接，同時(shí)抑制左側(cè)大腦腦白質(zhì)區(qū)-島葉顏葉的功能連接，間接影響其他邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)的功能有關(guān)［60］。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

大量臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)效果顯著，其作用機(jī)制主要是通過(guò)降低PGF2α和E2的比值，升高子宮β-EP含量，調(diào)節(jié)NO、ET-1水平、增強(qiáng)阿片受體如μ受體和κ受體的表達(dá)水平，降低子宮的痙攣收縮強(qiáng)度，舒張子宮血管，改善子宮缺血缺氧狀態(tài)，起到鎮(zhèn)痛的作用。

雖然，關(guān)于針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制研究取得很多的成果，但依舊存在一些不足。首先，目前針灸對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的干預(yù)機(jī)制復(fù)雜，針灸對(duì)一些作用靶點(diǎn)等的研究不夠深入。其次，針灸干預(yù)原發(fā)性痛經(jīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)痛經(jīng)模型制備沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)存在樣本量小的缺陷，需要設(shè)計(jì)更多樣本量的實(shí)驗(yàn)為針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)提供更可靠的依據(jù)。第三，當(dāng)前人體臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的穴位選擇以脾經(jīng)、任脈穴為主，如三陰交、關(guān)元穴，在今后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中也可以從臨床實(shí)踐角度出發(fā)，考慮選擇十七椎、次髎、子宮等穴位，以期更加完善。第四，當(dāng)前針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以針刺、艾灸為主，而電針、耳針、穴位貼敷等療法治療痛經(jīng)的實(shí)驗(yàn)研究尚缺乏，今后可以設(shè)計(jì)不同療法的實(shí)驗(yàn)，以期更加全面地闡釋針灸治療痛經(jīng)的機(jī)制。第五，原發(fā)性痛經(jīng)的各機(jī)制之間具有一定的聯(lián)系，目前對(duì)于各機(jī)制間的具體聯(lián)系尚未明確。第六，目前關(guān)于針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，多數(shù)樣本選取寒凝證型類。在中醫(yī)痛經(jīng)證型中，還有氣血虧虛型、氣滯血瘀型、痰濕阻滯型等，希望今后在探索針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制時(shí)可選取上述證型深入研究，以期體現(xiàn)針灸辨證論治的特色。在今后的研究中，學(xué)者們可以利用現(xiàn)代技術(shù)從中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制深入探討，以期早日闡明針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制。