程建波，黎韡，王錚，楊雪，仵正

（1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061；2.陜西省扶風縣人民醫(yī)院 普外一科，陜西 扶風 722200）

胰高血糖素瘤是一種臨床上罕見的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN），主要起源于胰島A2細胞，其年發(fā)病率約為0.01～0.1/106[1]。在所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）中所占比例不足1%，G3級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor G3，NET G3）是2017年 在pNEN中提出的一種新的亞群，并于2019年應用于所有GEP-NEN[2]，G3級胰高血糖素瘤大多數(shù)位于胰腺，亦歸屬于pNEN范疇。迄今為止，國內(nèi)鮮有對于G3級胰高血糖素瘤的文獻報道。雖然胰高血糖素瘤有溶解游走性壞死性紅斑、口周炎/舌炎、糖尿病等胰高血糖素瘤綜合征相關特異性的臨床表現(xiàn)，但其誤診率高，給疾病的診斷、治療及預后帶來不利影響。本文報道西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科診治的2例G3級胰高血糖素瘤患者，并結合國內(nèi)外NET G3診療進展做一論述對這一疾病的表現(xiàn)、診療進行總結。

1 病例報告

患者1 女，23歲。因“反復發(fā)作性皮疹14個月，發(fā)現(xiàn)胰腺占位1個月余”于2020年7月4日首次入院?；颊咦允?4個月前皮膚開始出現(xiàn)散在皮疹，呈暗紅色斑丘疹，自服抗過敏藥無明顯好轉，皮疹逐漸增大，蔓延到全身，融合成片，以四肢為主，在當?shù)卦\所按濕疹給予中藥治療，癥狀稍好轉，此后皮疹反復出現(xiàn)，自患病以來患者體質量無增減。在當?shù)蒯t(yī)院行CT檢查提示：胰頭占位性病變，考慮胰頭惡性腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大；肝實質內(nèi)多發(fā)性占位性病變，考慮轉移瘤。胰腺及肝臟穿刺病理提示：小圓細胞腫瘤，形態(tài)及免疫組化符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2。入院后體格檢查：無貧血貌；口周及四肢可見散在皮疹及色素沉著，較大的直徑約10 cm；中上腹部有壓痛。實驗室檢查：紅細胞3.43×1012/L，血紅蛋白100 g/L，白蛋白31.2 g/L，空腹血糖12.6 mmol/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：14.27 ng/mL，CA19-9和癌胚抗原（CEA）均正常。血清胰高血糖素＞800 pg/mL。肝動脈及門靜脈CTA檢查示：胰頭不規(guī)則低密度軟組織塊，胰管擴張，肝內(nèi)多發(fā)轉移性病變；胃十二指腸動脈分支及胰十二指腸下動脈，右結腸及其分支穿行于腫塊，與病變關系密切；脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合部與腫塊關系密切，管壁毛燥，考慮血管侵犯。治療經(jīng)過：入院后經(jīng)多學科會診討論，于2020年7月14日在全麻下行聯(lián)合腸系膜上靜脈切除重建的胰十二指腸切除術+肝轉移瘤切除術+膽道探查T管引流術+術中熒光染色。術后病理檢查診斷為：浸潤性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰頭部），核分裂象約3個/10 HPF，Ki-67（+30%），符合G3。檢出淋巴結2/14枚轉移，肝臟組織內(nèi)多發(fā)腫瘤轉移（14處），侵及局部肝被膜。免疫染色：CK（+）、CgA（+）、Syn（+）、SSTR（2+）、NSE（-）、Glucagon（+）、S100（神經(jīng)+）、P53（+20%）、Ki-67（+30%）?；颊咝g后出現(xiàn)胰瘺、膽汁漏、腹腔感染，術后2周患者皮膚癥狀基本緩解，總住院時間24 d。2020年8月13日患者因腹腔感染、切口裂開再次住院19 d，住院期間血糖恢復正常水平。2020年9月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科門診應用奧曲肽（30 mg/次，肌注，1次/4周）治療，應用奧曲肽時，皮膚出現(xiàn)少量皮疹，復查上腹部增強CT提示肝轉移瘤進展。2021年8月我院腫瘤內(nèi)科門診給予口服索凡替尼膠囊（300 mg/次，1次/d，連續(xù)28 d），2021年9月8日患者復查上腹部增強CT示：肝臟腫大、肝多發(fā)轉移瘤，肝左內(nèi)葉腫塊較前稍增大，病灶內(nèi)見少量低密度壞死區(qū)，腹膜后較大淋巴結；膽囊、胰頭及十二指腸術后，各術區(qū)及吻合口周圍未見明顯異常（圖1A），但皮疹及口炎癥狀加重。2021年12月給予CAPTEM方案，口服卡培他濱（1 500 mg/次，2次/d，連續(xù)14 d）聯(lián)合替莫唑胺（100 mg/次，口服，2次/d，連續(xù)5 d）。2022年5月，患者再次出現(xiàn)皮疹及口炎癥狀，2022年5月3日患者復查上腹部增強CT示：肝臟腫大、肝多發(fā)轉移瘤結節(jié)及腫塊，病灶較前略增大、增多；腹膜后較大淋巴結同前（圖1B）。2022年6月1日行肝動脈插管栓塞術，隨訪期間仍反復出現(xiàn)壞死性紅斑。

圖1 患者1上腹部增強CT圖像 A：2021年9月8日結果；B：2022年5月3日結果

患者2 男，49歲。因“反復發(fā)作性皮疹2年，發(fā)現(xiàn)胰腺占位2周”于2021年8月27日入院。2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢多發(fā)紅色斑丘疹（圖2），伴瘙癢，當?shù)蒯t(yī)院診斷“銀屑病、濕疹、糖尿病”，給予中藥及激素治療，癥狀好轉，停藥后皮疹復發(fā)。

圖2 患者2雙下肢出現(xiàn)多發(fā)紅色斑丘疹

2周前皮疹加重，在西安交通大學西北醫(yī)院皮膚科行皮膚組織活檢提示：不排除壞死性松解性游走性紅斑。自患病以來體質量減輕25 kg。腹部增強CT檢查提示：肝臟及胰腺尾部異常強化灶，考慮胰腺惡性腫瘤并肝內(nèi)轉移，結合臨床考慮胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；雙腎囊腫。體格檢查：無貧血貌；口周、臀部、背部及雙下肢可見多發(fā)散在皮疹，較大的位于下肢，直徑約5 cm，部分融合成片；腹部體征陰性。入院后實驗室檢查：紅細胞4.53×1012/L，血紅蛋白132 g/L，白蛋白39.6 g/L，空腹血糖5.75 mmol/L，NSE：22.04 ng/mL，CA19-9正常，CEA 5.33 ng/mL。血清胰高血糖素：222.6 pg/mL。99mTc-TOC全身顯影示：胰腺尾部生長抑素受體高表達灶，局部見結節(jié)影，提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能；肝臟多發(fā)低密度影，生長抑素受體高表達，考慮系肝臟轉移灶（圖3）。

圖3 患者299mTc-TOC全身顯影結果

上腹部增強MRI示：胰腺尾部富血供性腫瘤性病變，惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；肝臟多發(fā)異常信號影，符合轉移病灶特點。PET-CT示：胰腺體尾部團塊狀等密度軟組織病變，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，多考慮惡性病變（原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）肝臟內(nèi)多發(fā)結節(jié)狀、條略低或等密度病變，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，考慮轉移性病變。治療經(jīng)過：2021年9月7日在全麻下行胰體尾+脾切除術+肝轉移瘤剜除術+射頻消融術+術中熒光染色。術后病理檢查診斷為：浸潤性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰體尾），核分裂象約3個/10 HPF，Ki-67（+25%），符合G3。伴多數(shù)脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)浸潤，檢出淋巴結3/4枚轉移，肝臟組織內(nèi)多發(fā)腫瘤轉移（12處），侵及局部肝被膜。免疫染色：CK（+）、CgA（+）、Syn（+）、SSTR（3+）、NSE（+）、Glucagon（+）、S100（神經(jīng)+）、P53（+20%）、Ki-67（+25%）。住院期間患者皮膚癥狀基本緩解，但血糖未恢復正常水平（圖4），總住院時間11 d。

圖4 患者2血糖波動情況

患者2021年9月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科門診應用奧曲肽（30 mg/次，肌注，1次/4周）及降糖治療。2022年2月25日復查上腹部增強CT提示：肝臟實質內(nèi)斑片狀低密度影較前體積明顯變小。隨訪至2022年5月，期間患者無明顯皮疹。

2 討 論

胰高血糖素瘤是一種生長緩慢的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要由腫瘤自主向血漿中分泌大量的胰高血糖素而不受機體負反饋機制調(diào)控，進食大量含糖食物亦不引起血漿中胰高血糖素的變化[3]。1942年Becker首次報道本病[4]，1966年McGavran等[5]通過電子顯微鏡和放射免疫法證實該病患者腫瘤組織中具有大量胰島α細胞顆粒和胰高血糖素，使本病首次得以確認。1973年Wilkinson[6]將本病特有的皮膚病變命名為“壞死溶解性游走性紅斑”（necrolytic migratory erythema，NME）。1974年Mallinson等[7]把異常分泌胰高血糖素致反復發(fā)作的NME、口周/舌炎、糖尿病、體質量減輕、貧血等典型癥候群命名為胰高血糖素瘤綜合征。胰高血糖素瘤好發(fā)于胰體尾部，常發(fā)生于40～50歲人群，無明顯性別差異，超過半數(shù)的患者確診時已發(fā)生遠處轉移。筆者檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，均未見G3級胰高血糖素瘤相關報道。

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 NME NME是本病最具特征性的臨床表現(xiàn)，發(fā)病率約70%，常是臨床首發(fā)癥狀。好發(fā)于下肢、會陰及鼻唇周圍，并逐漸蔓延至全身。典型皮損過程為7～14 d，皮膚損害呈間歇性、自限性，缺乏特異性，常易被誤診為銀屑病、濕疹或脂溢性皮炎等皮膚科疾病。本文報道的2例患者均曾被誤診為濕疹。因此，提高對NME的認識將有助于疾病的早期診斷，改善患者的預后。目前，引起NME的病因尚不明確，一般認為NME與胰高血糖素升高所引起皮膚組織壞死有關[3]，研究[8]發(fā)現(xiàn)，NME可能還與本病導致的低氨基酸中毒以及必須脂肪酸、鋅等營養(yǎng)物質的缺乏相關。

2.1.2 糖尿病及其他癥狀 糖尿病可見于76%～94%以上的胰高血糖素瘤患者，主要是由于超量的胰高血糖素影響了機體糖代謝，升高血糖同時又負反饋刺激胰島素分泌，降低血糖，但一般為輕度糖尿病或僅糖耐量異常?；颊?胰高血糖素輕度升高，術后空腹血糖未恢復正常水平，不排除非胰高血糖素源性糖尿病。此外，多數(shù)患者還伴有消瘦、體質量下降、舌炎、口周炎、貧血、血栓及栓塞性疾病，部分患者可出現(xiàn)消化性潰瘍、腹瀉、低氨基酸血癥、神經(jīng)精神癥狀及伴發(fā)其他內(nèi)分泌疾病。此外，腫瘤的轉移主要累及肝臟和區(qū)域淋巴結，上述2例患者均出現(xiàn)彌漫性肝轉移及區(qū)域淋巴結轉移。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查 空腹血漿胰高血糖素水平＞800 ng/L（參考范圍25～200 ng/L）是本病最主要的實驗室檢查特征。胰高血糖素為陣發(fā)性分泌[9]，對于有典型胰高血糖素瘤綜合征患者，應謹慎對待正?；蜉p度升高的血漿胰高血糖素指標。NSE在部分高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中顯著升高，可能有助于晚期高級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷及隨訪[1]。但本文中報告的2例患者中，患者1NSE正常，患者2 NSE輕度升高，說明NSE對G3級胰高血糖素瘤的診斷、復發(fā)及預后預測價值有限。近年來有報道[10]NETest作為基于外周血mRNA測序、分析技術的檢查手段，對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、準確分層表現(xiàn)出色，同時有報道[11]術后NETest升高可預測復發(fā)，術后30 d NETest隨訪分層可使預測成本降低42%。未來，其在G3級胰高血糖素瘤診斷、分層、預測復發(fā)的表現(xiàn)值得期待。

2.2.2 影像學檢查 胰高血糖素瘤是一種功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，富有血供。影像學是其診斷、定位、分期及療效評估的重要手段，通過聯(lián)合檢查可取得優(yōu)勢互補。上腹部增強CT和MRI檢查能清楚地發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉移病灶，同時可評估手術風險，具有較高的準確度和敏感度，可常規(guī)應用。生長抑素受體核素顯像診斷原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和轉移瘤，其靈敏度超過其他影像學檢查方法，被推薦作為胰高血糖素瘤定位、分級最好的影像檢查方法。PET-CT可用于部分G3級p-NET的檢查，患者2通過PET-CT檢查出增強CT和MRI無法發(fā)現(xiàn)的病灶，提示其在G3級胰高血糖素瘤的診斷中靈敏度高。

2.2.3 病理學檢查 病理學檢查是診斷胰高血糖素瘤的金標準，世界衛(wèi)生組織（WHO）[12]對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行新的分類及分級標準（表1）推薦采用有絲分裂計數(shù)和Ki-67指數(shù)兩項指標判斷細胞增殖活性，若兩者不一致，則推薦采用分級較高者。診斷GEP-NEN G3需要同時滿足腫瘤細胞高增殖和組織高分化兩個條件[13]，其中組織病理學形態(tài)是診斷GEP-NEN G3的基礎。本文2例患者組織高分化，Ki-67＞20%，符合G3級胰高血糖素瘤，均進行術前活檢，其中患者1術前與術后的病理分級存在差異，說明術前穿刺可能得到的組織少，不能完全反映整個病灶的病理學特點，也可能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有很高時間和空間異質性有關。周潔等[14]報道4例胰高血糖素瘤患者的皮損組織病理學檢查均符合壞死性松解性皮炎表現(xiàn)，患者2術前皮損活檢不排除壞死性松解性游走性紅斑，皮損病理學檢查有簡單、實用、安全、便于重復操作的優(yōu)點，值得病程早期應用。

表1 2019年第5版WHO胃腸/肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級標準

2.3 治療

2.3.1 手術 外科手術能否使pNET G3患者獲益仍存在頗多爭議。Yoshida等[15]發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)生了肝轉移，手術似乎能使pNET G3患者有生存獲益。對于局部進展或轉移性的功能性pNEN患者，指南[1]指出對于合并Ⅲ型肝轉移灶的患者，不常規(guī)推薦行肝轉移灶切除，但原發(fā)灶切除有可能帶來一定生存獲益。本文2例患者均為Ⅲ型肝轉移的G3級胰高血糖素瘤患者，患者1術后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（胰瘺、膽汁漏及腹腔感染），又因切口裂開二次住院，復查中肝臟轉移灶持續(xù)進展?；颊?手術順利，術后皮損無復發(fā)，肝臟無明顯轉移灶。上述2例減瘤手術雖然沒有達到根治的效果，但均緩解皮膚損害，這是其他非手術治療無法企及的，但對于胰頭部位的患者，要謹慎開展。

2.3.2 藥物 生長抑素類似物（somatostatinanalogs，SSA）為控制功能性NET激素相關癥狀的一線藥物，可緩解皮膚癥狀；還具有一定控制腫瘤增殖的效果，本研究中患者1術后應用奧曲肽1年，皮膚癥狀控制良好，但肝臟轉移病灶持續(xù)進展?；颊?應用奧曲肽9個月，皮膚癥狀控制良好，肝臟無明顯轉移病灶。有研究[16]預測長效SSA可顯著減少具有pNET G3、胰腺導管擴張和周圍神經(jīng)侵犯等危險因素的患者術后復發(fā)，并延長長期生存，但對于G3級胰高血糖素瘤選擇SSA進行抗腫瘤增殖治療的效果仍需進一步研究。抗血管生成靶向藥物在進展期及轉移性pNET中的研究已成熱點，索凡替尼應用研究多在G1、G2級pNET中進行，對于G3級pNET是否有作用仍有待探索[17]。患者1應用索凡替尼1個月后肝臟轉移灶出現(xiàn)壞死，但皮疹及口炎癥狀加重，甚至影響患者進食，預示著索凡替尼在G3級胰高血糖素瘤治療中并無優(yōu)異表現(xiàn)?；颊?患者應用CAPTEM方案5個月未出現(xiàn)皮疹，表明其在G3級胰高血糖素瘤治療中可經(jīng)驗性應用。

2.4 預后

G3級胰高血糖素瘤術后易復發(fā)，病程較胰高血糖素癌長，但瘤體增長緩慢，經(jīng)過有效治療可長期存活?；颊?隨訪24個月，除肝臟腫瘤復發(fā)外，狀態(tài)良好?；颊?隨訪10個月期間無明顯皮疹，由此可見，G3級胰高血糖素瘤經(jīng)過積極的手術及其他綜合治療，可望延長存活時間。

綜上，G3級胰高血糖素瘤屬于罕見病，發(fā)病率低，臨床癥狀復雜，容易導致誤診。通過特征性皮疹的識別，以及實驗室新型標記物、影像學、病理學檢查，可早期正確診斷，并在外科手術干預下獲得較長的生存周期，但易術后復發(fā)。目前針對性G3級胰高血糖素瘤的研究匱乏，參照GEPNEN G3的臨床研究亦相對較少，且缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，其診療過程中存在頗多爭議，需要開展多中心、前瞻性臨床研究，優(yōu)化治療策略，提高治療效果，改善患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。