袁軍 劉輝 李娜

患者女，32歲。2021年3月自述捫及下腹部包塊，無異常陰道流血、流液，無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、尿頻、尿急等不適，他院就診彩超檢查提示“下腹部巨大囊實性包塊（左側(cè)卵巢來源可能，畸胎瘤可能）”，建議進(jìn)一步檢查，遂來嘉興市婦幼保健院門診就診。門診擬診“左側(cè)卵巢囊腫（畸胎瘤可能）”建議手術(shù)治療，收治入院。入院前檢查甲胎蛋白（alpha fetal protein,AFP）631.81 μg/L（參考值0～20 μg/L）。入院后陰道彩超檢查示子宮前方略偏左側(cè)見一腫塊，大小為14.1 cm×12.5 cm×10.2 cm，混合性回聲，邊界清，內(nèi)見多個不均質(zhì)團(tuán)塊狀及短條狀強回聲，部分無回聲，液稠，血流信息不明顯。提示子宮前方混合性腫塊，考慮左側(cè)卵巢畸胎瘤。盆腔增強MRI檢查示左側(cè)卵巢未顯示，盆腔左側(cè)附件區(qū)見一巨大囊實性混雜信號腫塊，邊界清晰，大小約12.8 cm×10.3 cm×13.6 cm。腫塊內(nèi)見多發(fā)分隔及子囊，大部分囊腔T1WI呈低信號、T2WI呈高信號（圖1a）。T1WI囊內(nèi)可見散在條片狀高信號影，T1WI壓脂序列（T1-weighted image fat inhibition sequence,T1WI/FS）呈低信號。腫塊實性部分T1WI呈等信號、T2WI呈稍高信號，擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）呈 高 信 號。MRI增強后腫塊分隔及實性成分明顯強化（圖1b）。膀胱充盈良好，膀胱壁光滑均勻。子宮直腸窩未見異常信號影，盆壁結(jié)構(gòu)正常，盆腔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)。提示：盆腔巨大囊實性腫塊，考慮左側(cè)卵巢未成熟畸胎瘤。患者全麻下行左側(cè)附件切除術(shù)，進(jìn)腹探查，未見明顯腹水，左側(cè)卵巢腫瘤約14.0 cm×12.0 cm×10.0 cm，包膜完整，光滑無粘連，表面未見結(jié)節(jié)樣瘤灶，質(zhì)中。右側(cè)卵巢正常大小，外觀無殊，雙輸卵管外觀無殊，子宮正常大小，光滑無粘連，術(shù)中探查肝、膈下、脾、胃、腸管、大網(wǎng)膜未及明顯病灶，腹主動脈旁淋巴結(jié)未及腫大。手術(shù)切除左側(cè)附件，標(biāo)本送至病理科進(jìn)行術(shù)中快速冷凍切片，病理診斷為考慮（左側(cè)）卵巢混合性生殖細(xì)胞腫瘤。經(jīng)家屬同意，行部分大網(wǎng)膜切除術(shù)，手術(shù)經(jīng)過順利。常規(guī)病理檢查示肉眼見左側(cè)附件標(biāo)本，左側(cè)輸卵管長6.0 cm，直徑0.6 cm，傘端清晰可見，左側(cè)卵巢呈囊實性，大小約14.0 cm×12.0 cm×12.0 cm，內(nèi)見油脂毛發(fā)及頭結(jié)節(jié)，另見一灰黃色腫塊，最大徑8.5 cm，質(zhì)偏脆、易碎。大網(wǎng)膜標(biāo)本為黃色軟組織，總體積約15.0 cm×10.0 cm×1.0 cm，未觸及明顯腫塊及質(zhì)硬區(qū)。鏡下見：腫瘤形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)多樣化，表面可見復(fù)層鱗狀上皮，上皮下可見皮膚皮脂腺、毛囊、汗腺等附件組織，局灶見成熟軟骨組織，呈成熟性囊性畸胎瘤典型組織學(xué)特征（圖2a）。靠近表皮的腫瘤間質(zhì)呈水腫、黏液樣，其中分布小管狀腺體（圖2b），局部可見含有中心血管的被覆原始生殖細(xì)胞的乳頭（S-D小體）形成（圖2c），背景為由大小不等的相互連通的腔隙組成的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和內(nèi)襯原始細(xì)胞的囊腔，其中微囊內(nèi)襯扁平細(xì)胞，細(xì)胞異型不明顯，大囊內(nèi)襯細(xì)胞局部較密集，核異型明顯，密集區(qū)多位于囊腔一端。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)從淡染到透亮不等，密集區(qū)域的腫瘤細(xì)胞接近原始生殖細(xì)胞，表現(xiàn)為胞質(zhì)少，核異型，核分裂象易見（每個高倍鏡視野中可觀察到3～4個核分裂象細(xì)胞），呈實性排列（圖2d），其周圍可見乳頭狀、腺樣、微囊等多種結(jié)構(gòu)混雜，部分腔隙內(nèi)襯鞋釘樣細(xì)胞（圖2e），極個別腔隙的內(nèi)緣可見嗜酸性變的基膜樣物質(zhì)，間質(zhì)黏液樣（圖2f），腫瘤還出現(xiàn)了腸型腺樣的分化。免疫組化檢查：Sall-like蛋白4（sall-like protein 4,SALL4）彌漫性核著色（圖3a），AFP彌漫性胞質(zhì)和胞核均著色、磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3）呈現(xiàn)出強弱不等的著色，其中實性密集區(qū)腫瘤細(xì)胞著色較強，乳頭狀、腺樣及囊性區(qū)域著色較弱，另外CD117、廣譜細(xì)胞角蛋白（CK AE1/AE3）也陽性；上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、抑制素α（Inhibin α）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、CD30、腎母細(xì)胞瘤蛋白（recombinant wilms tumor protein,WT）1、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer transcription factor,OCT-4）（圖3b）均陰性；p53為野生型，Ki-67陽性指數(shù)約70%。診斷為左側(cè)卵巢成熟性囊性畸胎瘤合并卵黃囊瘤。行患側(cè)附件切除+部分大網(wǎng)膜切除，術(shù)后行博來霉素+依托泊苷+順泊（bleomycin+etoposide+cisplatinum,BEP）經(jīng)典方案化療，定期隨訪，查體及影像學(xué)（B超、CT等）監(jiān)測，1年半內(nèi)未見復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。討論卵黃囊瘤又稱內(nèi)胚竇瘤，最常發(fā)生于卵巢，但不限于卵巢[1]，其發(fā)生率約占卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的20%，患者的發(fā)病年齡從1歲到86歲不等，中位年齡21.5歲，2/3的患 者年齡＜20歲[2]。卵黃囊瘤典型臨床特征為附件腫塊快速增長及伴有腹部疼痛，極個別患者首發(fā)為內(nèi)分泌紊亂（多毛癥）[3]。幾乎所有的患者都是單側(cè)發(fā)生，并且75%的患者在發(fā)現(xiàn)時腫瘤直徑＞15 cm。57%以上的病例為囊性，其中25%的病例表現(xiàn)為多囊性，18%的表現(xiàn)為單囊性，純實性的腫塊很少，且多數(shù)較小[4]。腫塊切面肉眼表現(xiàn)為褐色、粉紅色或者黃色，質(zhì)地較脆、易碎，常伴有出血和壞死，但是相對較小的腫塊卻總是呈均勻一致的黃色，可能是與出血較少、壞死有關(guān)。較大的腫塊容易被發(fā)現(xiàn)，但是小腫塊特別是＜1 cm的腫塊很容易被漏診。當(dāng)生長在其他腫瘤如成熟性囊性畸胎瘤內(nèi)時，被認(rèn)為屬于惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤范疇，目前報道罕見[5-7]。臨床卵黃囊瘤最常見的伴隨腫瘤就是成熟性囊性畸胎瘤[8]，發(fā)生概率約5%，其次是無性細(xì)胞瘤，也有極少報道伴發(fā)卵巢癌[9-10]。由于畸胎瘤被發(fā)現(xiàn)時常常體積較大，且內(nèi)含較多的油脂毛發(fā)組織，較小的卵黃囊瘤（甚至肉眼不可見）極易被漏取材。卵黃囊瘤是一種惡性腫瘤，具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能，但通過積極化療能顯著改善患者預(yù)后，故漏診卵黃囊瘤的后果相當(dāng)嚴(yán)重[11]。本例患者血清學(xué)檢查提示AFP增高，但低于單純的卵黃囊瘤，表明該特征對于病理診斷有一定的提示作用。

圖1 盆腔增強MRI檢查所見（a：MRI T2WI矢狀位；b：MRI T1WI/FS增強矢狀位）

圖2 常規(guī)病理檢查所見[a：成熟性囊性畸胎瘤背景中可見卵黃囊瘤成分；b：靠近表皮的腫瘤間質(zhì)水腫、黏液樣，其中分布小管狀腺體；c：含有中心血管的被覆原始生殖細(xì)胞的乳頭（S-D小體）；d：密集區(qū)域的腫瘤細(xì)胞接近原始生殖細(xì)胞，表現(xiàn)為胞質(zhì)少，核異型，核分裂象易見；e：乳頭狀、腺樣、微囊等多種結(jié)構(gòu)混雜，部分腔隙內(nèi)襯鞋釘樣細(xì)胞；f：腔隙的內(nèi)緣可見嗜酸性變的基膜樣物質(zhì)，間質(zhì)呈黏液樣；HE染色，×100]

圖3 免疫組化染色檢查所見（a：SALL4呈彌漫性核著色；b：OCT-4不表達(dá)，×100）

卵黃囊瘤在鏡下特點豐富、形態(tài)多樣，最常見的組織學(xué)類型為大小不一、相互連通的腔隙組成的不規(guī)則的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，約見于70%的病例中；大部分病例可見大小不等的囊狀結(jié)構(gòu)，少量可見腺樣結(jié)構(gòu)；約1/3可見S-D小體，即特征性的“內(nèi)胚竇”結(jié)構(gòu)。其他組織學(xué)特征包括迷路樣結(jié)構(gòu)、管狀和囊腔樣結(jié)構(gòu)的“帷幕樣”排列、多囊亞型的腺纖維瘤樣排列、肝樣亞型、子宮內(nèi)膜腺樣亞型，極罕見的可見多泡卵黃囊型生長模式[12]。細(xì)胞學(xué)特征上，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)從淡染到透亮不等，同一腫瘤內(nèi)細(xì)胞形態(tài)變化較大，分化好的細(xì)胞呈腺樣排列及黏液性腺上皮分化，核漿比低，無明顯的核異型和核分裂象；分化差的瘤細(xì)胞表現(xiàn)為原始生殖細(xì)胞樣（多襯覆于S-D小體的表面、較大囊腔的內(nèi)壁及實性區(qū)）、缺乏明顯的分化方向，細(xì)胞核漿比高，核異型顯著，核分裂象易見。其他可見的細(xì)胞特征包括扁平細(xì)胞（多襯覆在微囊內(nèi)壁）、立方及靴釘樣細(xì)胞（多襯覆在S-D小體周圍腔隙的內(nèi)壁及乳頭的表面）。腫瘤間質(zhì)的變化主要有富于細(xì)胞的間質(zhì)（多見于多囊亞型）、腺纖維瘤樣結(jié)構(gòu)的背景、黏液樣至水腫的間質(zhì)、黃素化間質(zhì)（妊娠患者）、基底膜樣物質(zhì)沉積、透明小體等。

成熟性囊性畸胎瘤成分的鑒別診斷并不難，故卵黃囊瘤成分是病理鑒別診斷的關(guān)鍵。卵黃囊瘤與卵巢透明細(xì)胞癌最易混淆，因為胞質(zhì)透亮、乳頭狀結(jié)構(gòu)及靴釘樣細(xì)胞等在兩者均可出現(xiàn)；但透明細(xì)胞癌缺乏原始生殖細(xì)胞特征及黏液性腺分化，免疫組化染色通常不表達(dá)AFP和SALL4。此外透明細(xì)胞癌相對的特異性標(biāo)志物（hepatocyte nuclear factor 1 beta,HNF1-β）對兩者的鑒別意義不大，其在卵黃囊瘤的表達(dá)率亦可高達(dá)80%以上[13]。其次要鑒別卵黃囊瘤與胚胎性癌，胚胎性癌具有腺管狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，亦可見透明小體，這些形態(tài)特征與卵黃囊瘤類似；但胚胎性癌腫瘤細(xì)胞核常呈空泡狀、核膜粗糙不規(guī)則，核仁明顯，可多個，可見活躍的核分裂象，免疫組化染色表達(dá)OCT4和CD30。此外還需要鑒別的是無性細(xì)胞瘤，無性細(xì)胞瘤往往是實性的，易與實體型的卵黃囊瘤混淆。實體型卵黃囊瘤的AFP陰性，但CK、glypican3陽性，CD117和OCT-4陰性，與無性細(xì)胞瘤不同。其他如腺癌及性索間質(zhì)腫瘤等，則可通過形態(tài)學(xué)及免疫組化分析CK、AFP、Glypican3、SALL4、inhibin、CD117、OCT-4等來區(qū)分。

合并卵黃囊瘤的成熟性囊性畸胎瘤患者治療同純卵黃囊瘤。對于年輕患者，應(yīng)積極保留生育功能[14]。本例采取患側(cè)附件+部分大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后行BEP經(jīng)典方案化療，定期隨訪，查體及影像學(xué)（B超、CT等）監(jiān)測，1年半內(nèi)未見復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。由于卵黃囊瘤對化療極為敏感，大多數(shù)患者預(yù)后良好，但仍然有部分患者預(yù)后較差。Hodroj等[15]發(fā)現(xiàn)約30%的患者存在KRAS、KIT和ARID1A基因突變，這為靶向治療提供了基礎(chǔ)。

綜上所述，卵黃囊瘤易伴隨成熟性囊性畸胎瘤出現(xiàn)，當(dāng)較小體積的卵黃囊瘤生長于較大體積的成熟性囊性畸胎瘤內(nèi)時，極易漏診。本文結(jié)合文獻(xiàn)及卵黃囊瘤的臨床及病理特征，報道卵巢卵黃囊瘤合并成熟性囊性畸胎瘤1例，以期提升臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識，減少漏診率。