蔡倩倩 戴輝 舒文秀 羅柳飛 金鈿 樂靜

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）是一類罕見的血液科危重癥疾病，年發(fā)病率約（3～5）/100萬[1]。目前認(rèn)為TTP發(fā)病與血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin motif member 13,ADAMTS13）活性缺失有關(guān)[2]，以微循環(huán)中微小動脈及毛細(xì)血管血小板血栓形成、微血管病性溶血性貧血及器官缺血或梗死為主要病理特征[1]。由于臨床表現(xiàn)大多不特異，因此TTP早期具有較高的誤診和漏診率。TTP大多急性起病，早期死亡率高達90%，及時有效的血漿置換及糖皮質(zhì)激素治療能使死亡率下降至10%～20%[3-4]，但仍有30%～50%的患者存在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5-6]。目前國內(nèi)針對TTP預(yù)后分析的報道相對較少，本研究回顧性分析了11例初發(fā)TTP患者的臨床特征、療效及預(yù)后，為提高對TPP的認(rèn)識、降低漏診率及誤診率，尋求更優(yōu)治療方案，改善患者生存提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象收集寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2015年9月—2021年10月收治的11例初發(fā)TTP患者信息，所有患者均符合TTP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。提取患者臨床資料、實驗室檢查及影像學(xué)數(shù)據(jù)。

1.2 治療方案所有患者均接受地塞米松（10～15 mg/d）治療，至臨床癥狀改善且實驗室檢查提示血小板水平恢復(fù)正常后逐漸規(guī)律減量。接受血漿置換（40 ml·kg-1·d-1）聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白（400 mg·kg-1·d-1，3～5 d）和利妥昔單抗（375 mg/m2，1次/周）治療2例；接受血漿置換聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白治療3例；血漿置換聯(lián)合羥氯喹（200 mg，2次/d）、血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗、血漿輸注聯(lián)合羥氯喹、血漿置換、血漿輸注、糖皮質(zhì)激素治療各1例。

1.3 療效評價及隨訪臨床應(yīng)答定義為PLT恢復(fù)正常（＞150×109/L）至少2 d，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）正常，且發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀消失；臨床緩解定義為停止血漿置換后臨床應(yīng)答持續(xù)30 d以上；復(fù)發(fā)為停止血漿置換30 d后再次出現(xiàn)血小板水平下降，需再次接受治療[8]。中位隨訪時間為13.1（0.4～51.4）個月。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及病理檢查結(jié)果11例TTP患者中男4例，女7例，中位發(fā)病年齡為62（42～90）歲，神經(jīng)精神癥狀（63.6%）和血小板減少（45.5%）是最常見的主訴，中位發(fā)病至TTP確診時間為2（1～11）d。所有患者均存在微血管病性溶血性貧血、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀三聯(lián)征，僅2例同時合并發(fā)熱及腎功能損害，表現(xiàn)為典型的五聯(lián)征。11例TTP患者中2例無明顯誘因，6例繼發(fā)于自身免疫性疾病，其余3例同時合并慢性淋巴細(xì)胞白血病、特發(fā)性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血。所有患者均存在不同程度的貧血，中位Hb為75（59～114）g/L，10例存在極重度血小板減少，中位PLT為8（2～28）×109/L。中位網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比和破碎紅細(xì)胞比例分別為4.8%（4.3%～16.5%）和6%（4%～12%）。3例患者合并腎功能損害，中位肌酐水平為76.2（46.8～126.0）μmol/L，所有患者均有不同程度的LDH升高，中位LDH為915（306～1 657）U/L；7例進行了肌鈣蛋白的檢測，中位肌鈣蛋白I（cTnI）為0.054（0.024～0.676）μg/L。所有患者ADAMTS13活性均為0，且ADAMTS13抑制物陽性。在疾病緩解后復(fù)測ADAMTS13活性均恢復(fù)，抑制物陰性，見表1。

2.2 治療方法及療效中位發(fā)病至治療開始時間為2（0～11）d，11例患者均接受了地塞米松的治療，其中1例（病例7）由系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)，在急診給予地塞米松治療2 d后，PLT顯著升高，遂未給予血漿置換或血漿輸注及利妥昔單抗、靜脈注射丙種球蛋白等治療，至治療第11天患者血小板恢復(fù)正常，達臨床緩解，隨訪10.5個月無疾病復(fù)發(fā)，至今存活。其余10例均接受了血漿治療（血漿置換或血漿輸注）。中位血漿置換（或輸注）量為17 400（0～62 700）ml，中位血漿置換（或輸注）次數(shù)為9（0～24）次。其中8例接受了血漿置換，2例因拒絕行有創(chuàng)性血漿置換而接受了血漿輸注的治療，3例患者接受了聯(lián)合利妥昔單抗的治療，6例聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白，2例聯(lián)合羥氯喹治療，均有效，達臨床緩解。中位臨床應(yīng)答時間為8（4～22）d（表1）。

表1 11例初發(fā)TTP患者的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后11例患者中僅1例90歲患者（例9），由慢性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)，因患者及家屬拒絕有創(chuàng)性操作及血漿置換，僅給予血漿輸注及地塞米松的治療，治療第3天監(jiān)測到PLT逐步升高，但尚未達到正常，家屬要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后失訪，其余患者經(jīng)有效治療后均達臨床緩解且至今存活。隨訪中共有2例患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，其中1例（例8）接受了地塞米松聯(lián)合血漿置換治療達臨床緩解10.1個月后出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，聯(lián)合利妥昔單抗治療后再次達到臨床緩解。另1例（例4）接受了地塞米松、血漿置換、利妥昔單抗聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白的治療達疾病緩解后分別在第14.1和第26.5個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次給予血漿置換、地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗治療均有效，復(fù)發(fā)率為18.2%。3年疾病無進展率和總生存率分別為70%和100%，見圖1。

圖1 11例TTP患者無進展率和總生存率

3 討論

TTP是罕見的血栓性微血管病，早期病死率高，早期識別和盡早治療能顯著降低病死率，有效改善TTP患者的預(yù)后[9]。TTP的發(fā)病機制可能與ADAMTS13基因突變（遺傳性TTP）或存在影響ADAMTS13功能或清除的自身抗體（獲得性TTP）有關(guān)。ADAMTS13缺失導(dǎo)致超大vWF多聚體（ultralarge von Willebrand factor,ULVWF）不能被有效降解、血小板異常堆積、微血栓形成，繼而引起相應(yīng)器官功能障礙[2]。

TTP典型的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少（通常PLT＜30×109/L）和微血管病性溶血性貧血，其次為器官缺血或梗死相關(guān)的表現(xiàn)，約60%左右的TTP患者在起病時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，根據(jù)累及血管的嚴(yán)重程度表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、昏迷、癲癇發(fā)作等，約為25%左右有心肌受累，表現(xiàn)為孤立性的心電圖異常甚至心肌梗死，腸系膜缺血發(fā)生率約為35%，常引起腹痛、腹瀉等[10-11]。急性腎功能衰竭在TTP中并不常見，如患者初始PLT＞30×109/L且血清肌酐＞203 μmol/L，則基本排除TTP[12-13]。典型的五聯(lián)征在臨床上的發(fā)生率通常＜10%[14]。本研究11例患者中2例（18.2%）存在典型的TTP五聯(lián)征。

血漿ADAMTS13活性及抑制物或基因檢測是診斷TTP的唯一特異性實驗室指標(biāo)。ADAMTS13＜10%高度提示TTP。但在其他血液或非血液系統(tǒng)疾病或其他血栓性微血管病中，也可檢測到ADAMTS13活性的輕度下降[15]。截至目前，ADAMTS13是目前唯一一個用來預(yù)測TTP復(fù)發(fā)的特異性生物學(xué)標(biāo)志物[16]。

血漿置換仍是目前治療TTP的主要手段，能使總體緩解率從16.7%提高到65.3%[1]。有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗治療能提高療效，縮短平均住院時間，降低疾病復(fù)發(fā)率[17-19]。近年來，新藥如N-乙酰半胱氨酸酶[20-21]、新型納米抗體caplacizumab（cablivi）[22]、蛋白酶體抑制劑硼替佐米[23]、重組ADAMTS13（BAX930）[24]等的不斷涌現(xiàn)也為TTP治療提供了更多的選擇。

有研究發(fā)現(xiàn)，高齡、高LDH（大于正常10倍）、心肌標(biāo)志物升高（＞0.25 μg/L）、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及感染是TTP預(yù)后的不良因素[11，25-26]。血漿置換能大大提高TTP患者的緩解率，降低病死率，但也有少數(shù)未接受血漿置換的患者可達到疾病緩解并獲得長期生存。Jiang等[25]總結(jié)了105例TTP患者的臨床特征及預(yù)后，其中10例未接受血漿置換的患者復(fù)發(fā)率和病死率分別為60%和30%，由于病例數(shù)較少，該研究并未進行進一步的分層分析，但從該研究中可以得出仍有少數(shù)TTP患者可從去血漿置換的方案中獲益。在本研究中，1例由系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)的TTP患者單用地塞米松治療，取得了疾病的緩解，隨訪10.5個月至今存活無復(fù)發(fā)。分析原因可能是該患者處于疾病進展的早期階段，ULVWF形成量較少，通過糖皮質(zhì)激素治療有效抑制了抗體的生成，阻斷了疾病的進展，而血漿中少許ULVWF被循環(huán)清除或被已恢復(fù)活性的ADAMTS13剪切而避免了進一步行有創(chuàng)性血漿置換。其余10例患者均接受了血漿置換/血漿輸注為基礎(chǔ)的治療。除1例失訪外，其余患者均存活。分析本研究無一例患者死亡的原因可能是：（1）所有病例診斷及時，未有漏診或誤診，中位發(fā)病至診斷時間為2（1～11）d；（2）治療及時，所有確診或高度疑似TTP的患者均立即開展血漿置換或地塞米松治療，中位發(fā)病至治療開始時間為2（0～11）d；（3）血漿量充足，能進行連續(xù)有效的血漿置換且血漿類型大多為新鮮冰凍血漿；（4）本研究樣本量小，數(shù)據(jù)存在一定的偏倚。

綜上，11例初發(fā)TTP患者僅2例存在典型的五聯(lián)征，所有患者ADAMTS13活性為0，且ADAMTS13抑制物陽性。除1例失訪外，其余患者均獲得疾病緩解，隨訪中2例（18.2%）患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，其中1例經(jīng)歷了2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次給予血漿置換、地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗治療均有效。3年疾病無進展率約為70%，3年總生存率為100%。下一步的研究應(yīng)致力于尋求有效的影響預(yù)后的因素將TTP患者進行危險分層，探索更優(yōu)化的分層治療新模式，從而避免過度治療。另外，本研究還存在一定的不足，未能進行ADAMTS13抑制物滴度測定，有待于后期進一步擴大樣本量，探討ADAMTS13抑制物滴度與TTP預(yù)后的相關(guān)性。