宋金齡 嵇建峰 龐偉強(qiáng) 易賀慶 郭廣義 李林法

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性生命健康[1]，在中國(guó)，每年約有近11萬(wàn)人罹患該病，其中約一半的患者在初診時(shí)已確診為局部進(jìn)展期宮頸癌（locally advanced cervical cancer,LACC）[2]。目前，LACC國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期ⅡB～ⅣA期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是同步放化療，即盆腔外照射放療（external-beam radiotherapy,EBRT）+含順鉑方案的同步化療+近距離放療（brachytherapy,BT）[3-4]。盡管同步放化療治療可使70%～90%的患者達(dá)到臨床完全緩解，但在治療結(jié)束后的2年內(nèi)仍有1/3的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[5-6]。因此，早期全面評(píng)估全身腫瘤負(fù)荷、掌握預(yù)后信息對(duì)患者分層和制定個(gè)性化治療方案非常重要。以18F標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG）為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）技術(shù)能夠同時(shí)提供惡性腫瘤分子水平的代謝活性及解剖位置，被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于宮頸癌的診斷分期及療效判定等。最新研究顯示，腫瘤葡萄糖代謝參數(shù)與宮頸癌預(yù)后有一定相關(guān)性，有望成為代謝分子影像預(yù)后標(biāo)志物，指導(dǎo)個(gè)體化診療[7-8]。本研究回顧性分析中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）267例初診LACC患者的18F-FDG PET/CT圖像，旨在探討LACC原發(fā)灶代謝參數(shù)與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系，明確葡萄糖定量顯像的預(yù)后價(jià)值，以期為宮頸癌患者選擇最佳治療方案。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性分析2016年6月—2019年3月在本院行18F-FDG PET/CT檢查的1 231例宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：宮頸活檢病理證實(shí)為宮頸癌，2014版FIGO分期為ⅡB～ⅣA期；行18F-FDG PET/CT檢查前未經(jīng)任何治療且18F-FDG PET/CT圖像發(fā)現(xiàn)有可測(cè)量的陽(yáng)性病灶；以同步放化療為主要治療方式；有完整臨床及病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有其他惡性腫瘤病史；伴有活動(dòng)性或可疑活動(dòng)性的或慢性不可控制的炎性反應(yīng)或感染；伴有心臟、肝臟或腎臟功能障礙；伴有不可控的糖尿?。蝗焉锘虿溉槠趮D女。共267例符合入組標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT圖像采集患者檢查前的準(zhǔn)備和18F-FDG PET/CT檢查，依據(jù)最新指南[9]提示?；颊邫z查前1天停用腸外營(yíng)養(yǎng)支持及葡萄糖靜脈注射液，禁食6～8 h，控制血糖≤8.3 mmol/L。靜脈注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光靜臥（60±10）min，排尿后行常規(guī)PET/CT掃描（GE Discovery PET/CT 710）。掃描范圍為顱頂至股骨上段。掃描參數(shù)為軀干2～3 min/床位。頭單獨(dú)三維采集，8～10 min/床位。同機(jī)CT參數(shù)為120 kV，100 mA，掃描厚度3 mm。應(yīng)用CT數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，獲全身PET、CT及PET/CT融合圖像，GE Medical Systems工作站顯示。如果診斷需要，在靜脈注射18F-FDG后120 min行局部延遲顯像。

1.2.2 圖像判讀由2位核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在工作站獨(dú)立判讀PET、CT及PET/CT融合圖像。測(cè)量原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value,SUVmax；g/ml）、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardized uptake value,SUVmean；g/ml）及峰值標(biāo)準(zhǔn)攝取值（peak standardized uptake value,SUVpeak；g/ml）。采用SUVmax的40%閾值法計(jì)算感興趣體積內(nèi)腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume,MTV；cm3）[10]，計(jì)算病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis,TLG；g），公式為T(mén)LG=SUVmean×MTV。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)為淋巴結(jié)短徑＞0.5 cm且SUVmax＞2.5 g/ml。

1.2.3 治療方案所有LACC患者均接受盆腔伴或不伴腹主動(dòng)脈區(qū)外照射治療。EBRT采用適型調(diào)強(qiáng)放療、容積調(diào)強(qiáng)放療或螺旋斷層放療，放療劑量為1.8 Gy，共25～28次，總劑量45～50.4 Gy，療程5周。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累的患者，其上緣可延伸至腎血管水平或第12胸椎上緣。對(duì)于較大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可采用同步加量照射或后程加量，劑量為10.0～15.0 Gy。放療期間每周給予順鉑40 mg/m2同步化療，共5個(gè)療程。治療結(jié)束后，大部分患者予以盆腔內(nèi)BT，A點(diǎn)劑量24.0～36.0 Gy（生物有效劑量38.4～57.6 Gy）。

1.2.4 術(shù)后隨訪治療結(jié)束2年內(nèi)，每3～6個(gè)月隨訪1次；治療結(jié)束的第3～5年，每6～12個(gè)月隨訪1次。通過(guò)婦科檢查、血清腫瘤標(biāo)志物、腹盆腔CT和18F-FDG PET/CT等輔助檢查進(jìn)行隨訪。當(dāng)血清腫瘤標(biāo)志物或影像學(xué)檢查顯示異常時(shí)，附加病理檢查確認(rèn)腫瘤是否進(jìn)展。無(wú)進(jìn)展生存期定義為疾病確診（獲得病理結(jié)果）至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用ROC曲線確定18FFDG PET/CT各參數(shù)最佳臨界值，繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank法比較無(wú)進(jìn)展生存期。利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)各項(xiàng)可能的預(yù)后因素進(jìn)行單因素和多因素分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料分析267例患者中位隨訪時(shí)

間為36.52（24.52，41.11）個(gè)月。至隨訪結(jié)束時(shí)，31例（11.6%）患者死亡，49例（18.4%）患者疾病進(jìn)展，187例無(wú)疾病進(jìn)展。267例宮頸癌患者年齡為58（52，66）歲，疾病進(jìn)展組年齡為61（53，70）歲，無(wú)進(jìn)展組為57（51，66）歲。其中255例為鱗狀細(xì)胞癌（squamous carcinomas,SCC），12例為非鱗狀細(xì)胞癌（non-squamous carcinomas,NSCC）（腺癌或腺鱗癌），發(fā)現(xiàn)低分化癌53例，約占SCC患者的43.8%。FIGO分期ⅡB期100例（37.4%），Ⅲ期161例（ⅢA期17例、ⅢB期104例、ⅢC期40例），ⅣA期6例（2.2%）。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移97例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移170例（64.0%），其中盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)同時(shí)轉(zhuǎn)移43例（25.3%）。267例患者均接受盆腔內(nèi)BT，有21.7%患者進(jìn)行擴(kuò)大范圍的腹主動(dòng)脈區(qū)EBRT，94.4%患者接受高劑量BT治療。

2.2 臨床病理特征與LACC疾病進(jìn)展的關(guān)系分析除FIGO分期與疾病進(jìn)展有關(guān)（P＜0.05）外，病理類(lèi)型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動(dòng)脈區(qū)域EBRT、BT等均與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者臨床病理特征與LACC疾病進(jìn)展的關(guān)系[例（%）]

2.318F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與LACC疾病進(jìn)展的關(guān)系分析通過(guò)ROC曲線分析并確定原發(fā)灶SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG的 最 佳 臨 界 值 分 別 為13.70 g/ml、8.09 g/ml、14.43 g/ml、29.39 cm3和259.05 g，見(jiàn)圖1。根據(jù)最佳臨界值對(duì)患者進(jìn)行分組比較，分析各參數(shù)對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，MTV和TLG預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的靈敏度分別為0.525和0.462，特異度分別為和0.690和0.701。兩者對(duì)LACC疾病進(jìn)展有預(yù)測(cè)價(jià)值（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 18F-FDG PET-CT代謝參數(shù)與LACC疾病進(jìn)展的關(guān)系[例（%）]

圖1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測(cè)LACC疾病進(jìn)展的ROC曲線

2.4 FIGO分期、MTV和TLG對(duì)LACC患 者 預(yù) 后 的影響Kaplan-Meier生存曲線顯示，F(xiàn)IGO分期ⅡB期患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為38.96（32.64，48.86）個(gè)月，F(xiàn)IGO分期ⅢA～ⅣA期患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為33.49（21.12，42.61）個(gè)月，兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。MTV≥29.39 cm3與MTV＜29.39 cm3的患者、TLG≥259.05 g與TLG＜259.05 g的患者無(wú)進(jìn)展生存期比較，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），其中高M(jìn)TV和高TLG值的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為32.59（15.48，40.99）和32.80（17.77，40.09）個(gè)月，低MTV和低TLG值的患者無(wú)進(jìn)展生 存 期 分 別 為37.07（28.45，46.47）和37.25（27.42，46.32）個(gè)月，見(jiàn)圖2。

圖2 不同F(xiàn)IGO分期、MTV和TLG組的LACC患者生存曲線的比較

2.5 影響LACC無(wú)進(jìn)展生存期的單因素和多因素分析單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期ⅢA～ⅣA期、MTV≥29.39 cm3和TLG≥259.05 g與疾病進(jìn)展均有關(guān)（均P＜0.05），年齡、病理類(lèi)型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動(dòng)脈區(qū)域EBRT、腔內(nèi)近距離放療等均與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)（均P＞0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)IGO分期ⅢA～ⅣA期（HR=1.71，95%CI：1.04～2.81，P＜0.05）和MTV≥29.39 cm3（HR=1.99，95%CI：1.28～3.11，P＜0.01）是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表3。

表3 影響LACC無(wú)進(jìn)展生存期的單因素和多因素分析

3 討論

18F-FDG PET/CT為臨床常用的代謝分子影像學(xué)檢查方法，可反映組織、器官的葡萄糖代謝情況，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診療中。本研究探討了LACC患者原發(fā)灶18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)和臨床病理特征與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、原發(fā)灶MTV與疾病進(jìn)展相關(guān)，是局部進(jìn)展期宮頸癌無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。18F-FDG PET/CT結(jié)合其他臨床病理特征，可以更全面地反映患者腫瘤負(fù)荷信息，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定治療方案。

SUVmax反映病變中最活躍部分的代謝情況，SUVmean反映病變的平均代謝情況，兩者均系PET成像中最常見(jiàn)的代謝參數(shù)。SUVpeak是SUVmax周?chē)兄睆綖?.2 cm球狀感興趣區(qū)中平均SUV值最大的1個(gè)球狀感興趣區(qū)的平均SUV值[11]。有研究認(rèn)為SUVmax是LACC患者疾病控制生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]，也有研究顯示，原發(fā)腫瘤SUVmax并不足以成為可靠的預(yù)后指標(biāo)[13]。與SUVmax相比，SUVpeak更加穩(wěn)定且不易受床位掃描時(shí)問(wèn)的影響[14]。徐臣等[15]納入70例經(jīng)手術(shù)治療的早期宮頸癌患者進(jìn)行預(yù)后研究，發(fā)現(xiàn)SUVpeak可用于預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。本研究通過(guò)分析同步放化療后LACC患者的 預(yù) 后 發(fā) 現(xiàn)，原 發(fā) 灶SUVmax、SUVmean和SUVpeak均 與LACC患者腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)。這可能是由于腫瘤組織存在異質(zhì)性，由于標(biāo)準(zhǔn)攝取值反映的是腫瘤組織某一部分的代謝活躍程度，對(duì)不均質(zhì)病灶判斷準(zhǔn)確性較差[16]，只關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)攝取值較為單純且有局限性。

MTV反映了異常代謝的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，TLG反映腫瘤代謝活性和代謝體積[17]，可提供有用的預(yù)后信息。研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶MTV和TLG可用于預(yù)測(cè)LACC患者預(yù)后，指導(dǎo)個(gè)體化治療[18-19]。郭悅等[20]納入47例于治療前行18F-FDG PET/CT的宮頸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶MTV是總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但也有學(xué)者認(rèn)為MTV和TLG并不能預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后，其指導(dǎo)預(yù)后及治療策略的作用有待商榷[21-22]。產(chǎn)生這些不同結(jié)果的原因可能與不同研究對(duì)MTV的定義不一致有關(guān)。此外，發(fā)表偏倚、各入組研究樣本量小、不同醫(yī)療中心治療方法不一致等也可能導(dǎo)致結(jié)果差異。周星等[23]利用不同百分比（10%～85%）SUVmax閾值法分割MTV和TLG，結(jié)果顯示MTV40%和TLG40%可預(yù)測(cè)同步放化療后宮頸癌患者預(yù)后。本研究使用SUVmax的40%閾值法計(jì)算MTV值，單因素分析結(jié)果顯示MTV≥29.39 cm3（HR=2.13，95%CI：1.37～3.31，P＜0.01）、TLG≥259.05 g（HR=1.84，95%CI：1.19～2.86，P＜0.01）與LACC患者復(fù)發(fā)相關(guān)；多因素分析顯示MTV是疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

既往研究中FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、組織學(xué)病理類(lèi)型等傳統(tǒng)臨床病理因素被認(rèn)為是同步放化療后宮頸癌預(yù)后因素[24-25]。本研究也得出類(lèi)似結(jié)論，即FIGO分期越晚，復(fù)發(fā)率也隨之增高。SCC（占75%）和NSCC是宮頸癌兩種主要的組織病理類(lèi)型，由于兩者細(xì)胞大小、組織完整性和增殖潛能不同，在PET/CT掃描中腫瘤代謝負(fù)荷和細(xì)胞代謝活性表現(xiàn)往往不同[26]。本研究納入的患者多為鱗狀細(xì)胞癌，因此在一定程度上避免了因組織學(xué)亞型異質(zhì)性引起的偏倚。本研究還發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)相關(guān)性，這可能是由于本研究納入的患者中僅少部分患者（16.1%）發(fā)生了腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且這些患者均進(jìn)行了擴(kuò)大范圍的腹主動(dòng)脈區(qū)EBRT。

綜上所述，LACC原發(fā)灶代謝參數(shù)結(jié)合臨床病理信息可用以預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，MTV值和FIGO分期是LACC無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可為宮頸癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療及療效預(yù)測(cè)提供更有價(jià)值的參考。18FFDG PET/CT代謝分子影像，在腫瘤精準(zhǔn)化、個(gè)體化放化療與療效預(yù)后判斷中起著十分重要的作用，但相關(guān)代謝參數(shù)尚需要優(yōu)化和進(jìn)一步的大樣本研究。