何媚燕 張尊敬 劉忠達

自2007年以來，結(jié)核病一直位居單一傳染性疾病死因之首[1]，西藥抗結(jié)核治療效果明顯，但不良反應較大，部分患者難以堅持全療程服藥。近年來，除常規(guī)抗結(jié)核藥物治療外，中醫(yī)藥及中醫(yī)適宜技術(shù)在防治肺結(jié)核方面也取得了一定進展[2-3]，但多是二者的單獨使用，缺乏將二者聯(lián)合使用后效果的評價，故筆者在中西藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)適宜技術(shù)，以客觀探討及評價中西藥聯(lián)合治療初治肺結(jié)核的臨床療效。

對象和方法

一、 研究對象

采用前瞻性研究的方法，參照入組標準，連續(xù)納入2017年1月至2019年12月浙江中醫(yī)藥大學附屬麗水中醫(yī)院結(jié)核科門診和住院部診治的300例初治肺結(jié)核患者，采用隨機數(shù)字表法將患者均等分成3組，剔除24例因診斷變更、中斷治療、發(fā)生藥物不良反應患者，最終共納入276例。其中，男性173例(62.7%)，女性103例(37.3%)，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為47(30，61)歲。A組：97例，男性59例、女性38例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為47(29，59)歲；B組：93例，男性61例、女性32例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為46(28，60)歲；C組：86例，男性53例、女性33例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為49(30，62)歲；三組患者性別和年齡分布差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.520，P=0.771；χ2=1.275，P=0.529)，具有可比性。本研究通過浙江中醫(yī)藥大學附屬麗水中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號：2017臨倫審第KY-005)。

二、納入及排除標準

1.納入標準：(1)符合初治肺結(jié)核和中醫(yī)肺癆的診斷標準[4-5]；(2)年齡范圍為18～70歲；(3)了解參加本課題的意義及臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良反應，同意參加試驗并簽署知情同意書。

2.排除標準：(1)過敏體質(zhì)或無法形成3～4種有效抗結(jié)核藥物組合者；(2)合并有嚴重肝、腎、代謝、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及HIV抗體陽性、惡性腫瘤、長期服用免疫抑制劑等患者；(3)妊娠或哺乳期婦女、精神障礙患者等。

3.退出標準：(1)因不符合納入標準或符合排除標準而被誤納入者；(2)因各種原因中途停用本研究中的中成藥及中醫(yī)適宜技術(shù)者；(3)發(fā)生嚴重不良事件不能繼續(xù)治療者。

三、研究方法

1.樣本量計算：按照非劣性臨床隨機對照試驗的樣本量計算公式[6]。參考臨床經(jīng)驗設(shè)置初治肺結(jié)核的治療有效率為80%，根據(jù)本課題前期臨床療效結(jié)果，治療有效率約為96.1%[7]，檢驗水準a為0.025(單側(cè))，檢驗效能1-β為0.8，樣本量比值為1∶1∶1，非劣效界值δ設(shè)為不低于對照組的10%。應用PASS 15.0軟件計算三組樣本量均為85例，共需255例?？紤]研究過程中因各種原因退組或失訪率預估為10%，估算共需樣本量283例，略高于本研究入組患者數(shù)。

2.治療方法：三組患者均采用2H-R-Z-E/4H-R方案(H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)抗結(jié)核治療。其中，A組僅單純西藥抗結(jié)核治療；B組在A組用藥的基礎(chǔ)上加用“抗癆合劑”加減；C組在B組用藥基礎(chǔ)上加用中醫(yī)適宜技術(shù)(穴位貼敷和耳穴壓豆)，為保證患者治療依從性，在穴位貼敷、耳穴壓豆治療前給予患者電話或微信告知。

抗癆合劑：批準號為(浙)衛(wèi)制準字(1999)第2318號。(1)基本藥物組成：百部12 g、十大功勞葉30 g、黨參15 g、黃芪15 g、白及10 g、浙貝12 g、葎草12 g、沙參12 g。(2)加減原則：“陰虛火旺”加枇杷葉、黃芩等；“氣陰兩虛”加麥冬、生地等。(3)用法：由浙江中醫(yī)藥大學附屬麗水中醫(yī)院中藥房提供，常規(guī)水煎，生藥含量水浴濃縮至2.0 g/ml，30 ml/次，2次/d，口服，連續(xù)服用6個月。

穴位貼敷：運用自制中藥復方制劑“抗癆貼”研粉外敷肺俞、關(guān)元、三陰交，1次/d，6貼/次，每次貼2～4 h為宜，觀察貼敷過程中皮膚情況，以患者可耐受為宜，10 d為一療程，休息10 d后開始下一療程，連續(xù)貼敷6個月。

耳穴壓豆：采用王不留行籽，膠布固定刺激耳廓上的穴位(肺、脾、腎、結(jié)核點、神門、三焦)，每次選擇一側(cè)耳穴，雙側(cè)耳穴輪流使用。每日自行按壓3～5次，每次每穴1～2 min，10 d為一療程，休息10 d后開始下一療程，連續(xù)壓豆6個月。

3.T淋巴細胞檢測：患者于入院后第2天及抗結(jié)核治療結(jié)束當日空腹采取外周血，采用GF 500流式細胞計數(shù)儀(美國BD公司)檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比。

四、療效評價指標

1.治療轉(zhuǎn)歸評價[8]：(1)治愈：病原學陽性患者完成規(guī)定的療程，在治療最后1個月末，以及上一次的痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。(2)完成治療：病原學陰性患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性或未痰檢。或者病原學陽性患者完成規(guī)定的療程，療程結(jié)束時無痰檢結(jié)果，但在最近一次痰涂片或培養(yǎng)的結(jié)果為陰性。(3)治療失?。禾低科蚺囵B(yǎng)在治療的第5個月末或療程結(jié)束時的結(jié)果仍為陽性。(4)死亡：在開始治療之前或在治療過程中由于任何原因死亡。(5)失訪：沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個月或以上。(6)其他：除以上5類外的轉(zhuǎn)歸。治療成功包括治愈和完成治療；治療不成功包括治療失敗、失訪、死亡等。

2.中醫(yī)癥狀改善評價[9]：患者入組后，參照治療期間每月出現(xiàn)的干咳、潮熱、顴紅、盜汗、消瘦、胸痛、咯痰、咽干、口渴、畏寒、氣短等10個臨床癥狀及體征，完成中醫(yī)證候積分量表，依據(jù)輕、中、重的程度記錄為0、1、2、3分，計算中醫(yī)證候總積分并計算總改善率?？偢纳坡?%)=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.肺部病灶吸收評價[10]：通過胸部CT掃描確認三組患者治療前后的病灶變化，病變范圍以所有病灶相加后所占肺野數(shù)計算。明顯吸收：病變吸收1/2以上者；吸收：病變吸收不足1/2者；不變：病變無改變者；惡化：病變增大或出現(xiàn)新病變者。

五、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、三組患者中醫(yī)癥狀改善情況

治療6個月后，三組患者中醫(yī)癥狀總改善率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.406，P=0.009)。其中，B組和C組的改善率均明顯優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=2.000，P=0.046；χ2=2.999，P=0.003)，而C組與B組的改善率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.030，P=0.303)，具體見表1。

二、三組患者胸部CT病灶吸收情況

治療6個月后，三組患者胸部CT病灶吸收總有效率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.750，P=0.008)。其中，B組和C組在肺部病灶吸收上均明顯優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=2.427，P=0.015；χ2=2.886，P=0.004)，而B組與C組的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.504，P=0.614)，具體見表2。

表1 三組患者中醫(yī)癥狀改善情況

表2 三組患者胸部CT病灶吸收情況

表3 三組患者治療前后T淋巴細胞亞群檢測情況

表4 三組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

三、三組患者治療前后T淋巴細胞亞群檢測情況

治療前，三組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞表達水平的差異均無統(tǒng)計學意義(F=2.668，P=0.071；F=3.612，P=0.891；F=2.651，P=0.689)。治療6個月后，三組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞表達水平的差異均有統(tǒng)計學意義(F=19.636，P<0.001；F=20.588，P<0.001；F=18.276，P<0.001)。其中，B組和C組的外周血CD3+T淋巴細胞水平均明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.699，P=0.008；t=4.186，P=0.005)；CD4+T淋巴細胞水平也均明顯高于A組(t=3.048，P=0.003；t=6.428，P<0.001)；但CD8+T淋巴細胞水平均明顯低于A組(t=5.051，P<0.001；t=9.231，P<0.001)。而B組和C組治療后的外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平的差異均無統(tǒng)計學意義(t=1.530，P=0.128；t=1.940，P=0.054；t=1.864，P=0.064)，具體見表3。

四、 三組患者治療轉(zhuǎn)歸評價

治療6個月后，三組患者治療成功率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.512，P=0.046)。其中，A組明顯低于B組和C組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=2.069，P=0.039；χ2=2.192，P=0.028)，但B組與C組的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.163，P=0.871)，具體見表4。

討 論

自20世紀40～70年代，隨著異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等抗結(jié)核藥物的問世，結(jié)核病的防治取得了歷史性的進步。但近年來，隨著HIV感染、器官移植、免疫抑制劑的應用，以及抗結(jié)核新藥問世數(shù)量少，藥物不良反應重[11]，我國結(jié)核病防治工作仍形勢嚴峻。

中醫(yī)藥用于治療肺結(jié)核已有上千年的歷史，現(xiàn)代醫(yī)學研究也證實，中醫(yī)藥通過辨證論治和中醫(yī)綜合療法輔助治療肺結(jié)核，可以發(fā)揮并起到改善患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)宿主免疫功能和防止藥物不良反應等作用，能夠有效彌補西醫(yī)化療方案的不足，提高治愈率、降低病亡率，是推進肺結(jié)核防控事業(yè)發(fā)展不可或缺的一部分[12]。

穴位貼敷療法是將中草藥制劑施于皮膚、孔竅、腧穴及病變局部等部位，使失去平衡的臟腑陰陽得以重新調(diào)整和改善，從而達到治療的目的[13]。該療法不經(jīng)過肝臟首過效應和胃腸滅活，可以避免藥物對肝臟及胃腸的不良反應，對于輔助治療肺結(jié)核可明顯緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高免疫水平[14-16]。耳穴壓豆是通過按壓方法刺激患者耳部穴位而產(chǎn)生調(diào)節(jié)臟腑功能，提高肺結(jié)核患者免疫力，從而達到治療的目的[17]。故本研究為進一步優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合診療方案，在前期抗癆合劑治療肺結(jié)核診療方案[18-20]的基礎(chǔ)上加用了中醫(yī)適宜技術(shù)即耳穴壓豆和穴位貼敷，對中醫(yī)內(nèi)服與外用聯(lián)合治療肺結(jié)核的臨床療效進行評價。

肺結(jié)核不僅是一種感染性疾病，也是一種免疫性疾病[21]，與中醫(yī)的“肺癆正氣虛弱，感染癆蟲，侵蝕肺臟”認識一致。有研究表明，活動性肺結(jié)核患者的外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞的百分比可降低或正常，而CD8+T淋巴細胞的百分比可無明顯變化或明顯增高[22]，故認為檢測外周血中T淋巴細胞可作為判斷肺結(jié)核患者初步免疫狀況和監(jiān)測療效的指標。肺結(jié)核患者的胸部影像特征也與宿主免疫反應存在一定聯(lián)系，由于宿主免疫反應，肺結(jié)核患者肺部病灶多局限于原發(fā)肺段[23]，可以通過胸部CT征象早期直觀地初步預測初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者的免疫狀況，對評估抗結(jié)核治療具有重要意義[24]。本研究結(jié)果顯示，B組和C組肺結(jié)核患者在療程末外周血中的CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比均有上升，且均明顯高于A組，而CD8+T淋巴細胞百分比均下降，且均明顯低于A組。另外，在胸部CT病灶影像學吸收方面，B組和C組患者的總有效率也均明顯高于A組，說明相較于單一的西藥抗結(jié)核治療，抗癆合劑及抗癆合劑聯(lián)合中醫(yī)適宜技術(shù)治療肺結(jié)核患者可明顯提高其免疫功能、促進胸部病灶吸收，這可能是抗癆合劑可以通過減少肺結(jié)核患者外周血CD4+CD25+Treg細胞數(shù)量而上調(diào)Th17水平、下調(diào)Foxp3 mRNA表達，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能，促進胸部病灶吸收[20,25]。而穴位敷貼則是通過皮膚和血管使藥物滲透，將生物學作用傳導至神經(jīng)中樞，再通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)免疫細胞因子水平[14]；耳穴壓豆則是通過按壓方法刺激患者的肺、脾、腎、結(jié)核點、神門、三焦而產(chǎn)生調(diào)節(jié)臟腑氣血功能，進而調(diào)節(jié)免疫功能，促進胸部病灶吸收，發(fā)揮其臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，B組和C組中醫(yī)癥狀改善率及治療成功率均明顯高于A組，表明抗癆合劑及抗癆合劑聯(lián)合中醫(yī)適宜技術(shù)可明顯減輕肺結(jié)核患者臨床癥狀，提高肺結(jié)核臨床療效。這可能與抗癆合劑中北沙參滋陰潤肺，黨參和黃芪益氣健脾，浙貝母、百部、葎草和白及為臣止咳化痰、滋陰潤肺殺蟲、寧絡(luò)止血，全方共奏滋陰祛瘀潤肺，以達攻補兼施之效有關(guān)。且有體外研究也證實了抗癆合劑對利福平耐藥或敏感結(jié)核分枝桿菌均有較好的體外抑菌活性[26]。這提示對于抗癆合劑的使用并不局限于菌株是否耐藥，而是從調(diào)節(jié)機體免疫功能入手發(fā)揮其功效。中藥穴位貼敷療法及耳穴壓豆，二者可通過調(diào)節(jié)臟腑氣血、陰陽來減輕肺結(jié)核患者潮熱、顴紅、咽干、盜汗、乏力等癥狀。湯玉婷等[2]也認為運用中醫(yī)適宜技術(shù)，通過中西醫(yī)結(jié)合的方式進行個性化抗結(jié)核治療，可減輕肺結(jié)核患者臨床癥狀，改善其生活質(zhì)量，提高臨床療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)癥狀改善率、胸部CT病灶吸收有效率、治療成功率，以及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比中，B組與C組的差異均無統(tǒng)計學意義，雖未能證實中醫(yī)適宜技術(shù)的應用效果，但C組數(shù)值均優(yōu)于B組，說明中醫(yī)適宜技術(shù)可在一定程度上改善肺結(jié)核患者臨床癥狀，促進肺部病灶吸收，提高患者免疫功能及臨床療效，但可能因抗癆合劑聯(lián)合中醫(yī)適宜技術(shù)組的樣本量較少，無法顯示該組與B組的差異，后期可在擴大樣本量的基礎(chǔ)上，增加或改良目前的中醫(yī)適宜技術(shù)方案進一步研究。

綜上所述，在常規(guī)西藥抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗癆合劑或聯(lián)合抗癆合劑和中醫(yī)適宜技術(shù)輔助治療肺結(jié)核可以明顯改善患者臨床癥狀，促進胸部病灶吸收，提高患者免疫力和臨床療效，進一步證實了中西醫(yī)藥物聯(lián)合抗結(jié)核治療效果顯著。本研究也存在未對患者后期進行隨訪、未能明確中醫(yī)藥抗結(jié)核治療的靶點等不足之處，還需后期規(guī)范臨床試驗進一步深化研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻何媚燕：參與實施研究、數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計分析、撰寫文章；張尊敬：研究設(shè)計與實施，對文章知識性內(nèi)容作批評性審閱及指導，給予行政技術(shù)及材料支持；劉忠達：研究設(shè)計、分析數(shù)據(jù)，對文章知識性內(nèi)容作批評性審閱，給予研究經(jīng)費、行政技術(shù)及材料支持