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江蘇益通生物科技有限公司

李嘉

深圳普瑞金生物藥業(yè)股份有限公司

李軍*

中國藥科大學(xué)

創(chuàng)新是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵，近年來生命科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新正推動著藥物研發(fā)的重大變革。

創(chuàng)新是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵，近年來生命科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新正推動著藥物研發(fā)的重大變革。創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品（主要包括數(shù)字醫(yī)療、靶向藥物以及細胞和基因療法等新技術(shù)和新產(chǎn)品）的迅速發(fā)展在引領(lǐng)醫(yī)療創(chuàng)新的同時也對現(xiàn)有醫(yī)療監(jiān)管技術(shù)與制度體系提出了挑戰(zhàn)，監(jiān)管機構(gòu)有必要在戰(zhàn)略與技術(shù)等方面持續(xù)創(chuàng)新，推進新技術(shù)應(yīng)用與價值實現(xiàn)，為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的創(chuàng)新營造良好的制度環(huán)境。2004年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）連續(xù)發(fā)布了多項促進創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展和監(jiān)管的政策文件[1]。這些政策不僅激勵產(chǎn)業(yè)利益相關(guān)方針對創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品全生命周期中的關(guān)鍵問題進行研究，還進一步創(chuàng)新并完善了藥品審評審批體系。本文采用文獻研究和案例分析相結(jié)合的方式，從創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品給監(jiān)管帶來的風(fēng)險分析入手，系統(tǒng)闡釋FDA 針對創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品在監(jiān)管政策創(chuàng)新方面的實踐，并選取全球首個獲批的嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）新藥tisagenlecleucel 為典型案例，具體分析這些監(jiān)管政策創(chuàng)新在創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管過程中的作用，在此基礎(chǔ)上提出完善我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)監(jiān)管體系的政策建議。

1 創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品風(fēng)險點分析

1.1 美國創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展現(xiàn)狀

當前，世界生命科學(xué)領(lǐng)域正在經(jīng)歷第三次革命——學(xué)科的匯聚[2]，跨學(xué)科的合作促進了科技的進步，帶來了突破性創(chuàng)新的科學(xué)技術(shù)，也催生了創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品[3]。創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品一般處于技術(shù)發(fā)展軌道前端，其基于突破性技術(shù)的創(chuàng)新成果，目標往往不是針對現(xiàn)有主流用戶的需求，但由于明顯的技術(shù)優(yōu)勢，該類產(chǎn)品會很快超越并逐漸替代原有治療產(chǎn)品[4]。

在美國，個性化藥物和精準醫(yī)療等創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)已經(jīng)成為新的趨勢。2021年，F(xiàn)DA 共批準了17 種個性化藥物，占全部批準新藥數(shù)量的35%，可以預(yù)見將會有更多個性化藥物獲批上市[5]。對于個性化藥物的監(jiān)管，各國監(jiān)管機構(gòu)都在積極布局，其中對于監(jiān)管的不確定性、臨床試驗的設(shè)計和規(guī)范、法規(guī)的不相容和沖突等問題是各國監(jiān)管機構(gòu)必須解決的重要問題[6]。

1.2 創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品對監(jiān)管提出更高要求

隨著個性化藥物及腫瘤免疫療法等一系列創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)獲得重要進展，如何對其進行科學(xué)監(jiān)管成為制約其發(fā)展的一個重要因素。以個性化藥物為代表的創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)藥物，其研發(fā)過程和用藥方式都具有精準性，對其從研發(fā)到上市后的全生命周期監(jiān)管提出了新的要求[7]，主要有以下幾個方面。

第一，要求更為健全的研發(fā)規(guī)范和標準[8]。傳統(tǒng)的用藥方法是“一病一藥”，即無論什么人（同一年齡段）只要得相同的病，就用相同劑量的藥，而以個性化藥物為代表的創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品是在個人基因組檢測的基礎(chǔ)上實現(xiàn)定制化、個性化給藥，一部分特定基因型的病人對應(yīng)一種藥，但由于個性化藥物在監(jiān)管層面的責(zé)任認定上頗有難度，主要體現(xiàn)在難以實現(xiàn)為個體患者量身定制高度個性化的風(fēng)險獲益評估辦法，因此制約了創(chuàng)新藥物技術(shù)的轉(zhuǎn)化與價值實現(xiàn)[9]。創(chuàng)新藥物質(zhì)量與療效等審評標準的及時探索與發(fā)布，可為各環(huán)節(jié)創(chuàng)新主體提供有益的創(chuàng)新成果評估依據(jù)，有助于其提高研發(fā)效率，降低創(chuàng)新成本和風(fēng)險；由于技術(shù)、資金以及應(yīng)用規(guī)模的限制，制藥企業(yè)無法推動研發(fā)標準和規(guī)范的制定，政府監(jiān)管機構(gòu)需要起主導(dǎo)作用。

第二，要求更為完善的審評標準和專業(yè)化的審評團隊[10]。傳統(tǒng)的藥物審批中，80%的審評側(cè)重于臨床試驗數(shù)據(jù)的部分，20%專注于產(chǎn)品本身質(zhì)量問題。但是，對于細胞和基因治療，最初的臨床療效通常是早期確定的，產(chǎn)品復(fù)雜的生產(chǎn)工藝是決定該產(chǎn)品安全和有效的關(guān)鍵因素[11]。具體來說，細胞的收集、改造、培養(yǎng)、回輸，生產(chǎn)的每一個環(huán)節(jié)都有可能改變產(chǎn)品的質(zhì)量，從而改變整個產(chǎn)品的安全性與療效。因此，監(jiān)管機構(gòu)宜根據(jù)創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的特點作出調(diào)整，重點完善生產(chǎn)工藝的審評規(guī)范，提高上市審評的效率。此外，傳統(tǒng)的監(jiān)管審評機構(gòu)多依據(jù)特定的產(chǎn)品類型劃分部門，這樣的設(shè)置不一定適應(yīng)創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的審評，創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的多學(xué)科交叉性決定了監(jiān)管機構(gòu)需要整合藥品審評相關(guān)部門，構(gòu)建專業(yè)化的評審團隊[12]。

第三，要求更為完備的上市后監(jiān)管體系。一方面，為了鼓勵創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)，監(jiān)管機構(gòu)在審批過程中會使用相關(guān)的政策工具加速其上市進程，通常是基于有限的安全性和有效性臨床試驗數(shù)據(jù)。以美國為例，新藥批準過程中使用特殊審評模式的藥品數(shù)量在當年獲批新藥中的占比，從1987年的42%至2021年的60%顯著增長[13]。另一方面，生物體系具有復(fù)雜性和不確定性，藥品的長期效果和不良反應(yīng)不明確[14]，更需要加強上市后監(jiān)管。因此監(jiān)管機構(gòu)需要采取更為主動和創(chuàng)新的方式來開展創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品上市后的數(shù)據(jù)收集，建立實時監(jiān)控系統(tǒng)，督促企業(yè)進行風(fēng)險評估與管理，以降低風(fēng)險。

基于上述分析，創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的“新”帶來的風(fēng)險對監(jiān)管機構(gòu)提出了新的要求，監(jiān)管機構(gòu)需要提前做好應(yīng)對措施，培育適合創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管環(huán)境。

2 FDA 創(chuàng)新戰(zhàn)略

FDA 致力于用科學(xué)的監(jiān)管來保障消費者的安全，科技創(chuàng)新活動為其全生命周期的監(jiān)管決策提供了科學(xué)基礎(chǔ)。從2004年開始FDA 根據(jù)醫(yī)藥研發(fā)過程中出現(xiàn)的問題制定了一系列創(chuàng)新戰(zhàn)略[15]（圖1），一方面從頂層搭建激勵創(chuàng)新的制度環(huán)境，鼓勵將最新科技成果運用于研發(fā)和監(jiān)管中；另一方面推動監(jiān)管科學(xué)和智慧監(jiān)管理念在藥品審評中的貫徹與應(yīng)用，旨在找到保證藥物安全有效與促進創(chuàng)新之間的平衡點。

圖1 FDA 創(chuàng)新戰(zhàn)略

其中，關(guān)鍵路徑動議（Critical Path Initiative）主要作用于促進創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)，旨在通過全社會的共同努力創(chuàng)造能準確判斷和預(yù)測產(chǎn)品安全性和有效性的工具，確保最新的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果能夠高效地轉(zhuǎn)化為有效的治療手段。

在關(guān)鍵路徑動議實施取得顯著成效的基礎(chǔ)上，2010年FDA 發(fā)布“推進公共衛(wèi)生監(jiān)管科學(xué)”（Advancing Regulatory Science for Public Health）的報告，提出了監(jiān)管科學(xué)的基本架構(gòu)[16]。監(jiān)管科學(xué)提出建立醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)策略和評價產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)以及流通的新審評標準，還提出優(yōu)化創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管政策。例如，F(xiàn)DA 生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）近年來基于監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展計劃，使用高分辨率分析儀器（核磁共振和質(zhì)譜）、第二代測序（NGS）、多參數(shù)分析和流式細胞儀分選、固定細胞和活細胞的高分辨率微成像等技術(shù)來評估基因治療、血液制品等創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品[17]。

在監(jiān)管科學(xué)的總體發(fā)展框架下，F(xiàn)DA發(fā)布了《FDA 2011-2015 戰(zhàn)略重點》（2011-2015 Strategic Priorities of United States Food and Drug Administration）以及《FDA 2014-2018 戰(zhàn)略重點》（2014-2018 Strategic Priorities of United States Food and Drug Administration），明確了關(guān)鍵領(lǐng)域的應(yīng)用研究，提高FDA 在創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品全流程的監(jiān)管水平。

2016年，《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）的通過為FDA 開展各項大膽的革新提供了重要的依據(jù)，此項法案補充了FDA 正在執(zhí)行的政策，旨在轉(zhuǎn)變醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和上市審評的方式。FDA 對各項針對新型醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管政策進行整合，形成體系[18]。

FDA 的創(chuàng)新戰(zhàn)略發(fā)布后，在一定程度上推動了美國創(chuàng)新藥的發(fā)展，近幾年內(nèi)涌現(xiàn)出數(shù)量可觀的創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品，其上市數(shù)量一直處于全球領(lǐng)先地位[19]。其中，全球第一個上市的CAR-T 治療藥物tisagenlecleucel 就是典型代表之一，該產(chǎn)品的成功上市具有里程碑式的意義，對細胞和基因治療領(lǐng)域的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展產(chǎn)生了積極的影響。

3 基于全球第一個細胞療法CAR-T 藥物上市歷程的案例分析

3.1 tisagenlecleucel 簡要介紹

CAR-T 療法的治療機制是對T 細胞進行嵌合抗原受體修飾，使其能特異性地識別腫瘤相關(guān)抗原，使效應(yīng)T 細胞對于腫瘤細胞的靶向性、殺傷活性和持久性均較常規(guī)的免疫細胞高，并克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境并打破宿主免疫耐受狀態(tài)[20]，其被證明對血液病惡性腫瘤有較好的臨床效果[21]，被國際社會公認為腫瘤治療領(lǐng)域的革命。

2017年8月，F(xiàn)DA通過了諾華公司CAR-T 產(chǎn)品tisagenlecleucel（曾用名：CTL019，商品名：Kymariah） 的生物制品許可申請（Biologics License Application，BLA），批準其上市用于治療3～25 歲兒童和年輕成年患者復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL），這次評審是全球基因治療的里程碑事件，該產(chǎn)品成為全球首個基因細胞治療藥物。tisagenlecleucel 由賓夕法尼亞大學(xué)和諾華公司聯(lián)合開發(fā)，從2010年開始賓夕法尼亞大學(xué)開始I 期臨床試驗，到2017年最終通過上市申請，僅用了7年的時間（表1）。

表1 tisagenlecleucel 審評節(jié)點

3.2 FDA 創(chuàng)新戰(zhàn)略在tisagenlecleucel 監(jiān)管過程中的作用

3.2.1 tisagenlecleucel 的研發(fā)階段

有研究表明，在生物醫(yī)藥行業(yè)，行業(yè)研發(fā)和審評標準的不確定性會降低市場創(chuàng)新的效率，尤其是對于新興技術(shù)產(chǎn)品的創(chuàng)新[22]。促進創(chuàng)新的監(jiān)管策略往往需要與創(chuàng)新同步發(fā)展并出臺具體的監(jiān)管措施，將企業(yè)的合規(guī)成本降至最低并且減少無用創(chuàng)新的風(fēng)險。FDA 通常在產(chǎn)品研發(fā)早期就與企業(yè)及利益相關(guān)方溝通合作，制定監(jiān)管政策。通過與患者、醫(yī)生和制藥企業(yè)的持續(xù)合作，提前制定相關(guān)監(jiān)管標準，降低了因缺乏研發(fā)標準而帶來的不合規(guī)風(fēng)險，同時也加速了創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)進程[23]。

在前期研發(fā)階段，關(guān)鍵路徑動議在2006～2010年推出關(guān)鍵路徑機遇清單，鼓勵社會各界對清單中的問題進行研究，并提供一定的資金支持，表2列出了關(guān)鍵路徑動議支持下與細胞基因治療相關(guān)的研究項目，主要涵蓋了基因細胞治療領(lǐng)域臨床前研究中預(yù)測安全性和有效性的工具及生產(chǎn)過程中評估病毒載體安全性和有效性的方法[24]，這些項目的提前布局和研究為后續(xù)FDA 出臺細胞治療相關(guān)的標準和指南性文件奠定了基礎(chǔ)[25]。

表2 關(guān)鍵路徑動議支持下與細胞治療相關(guān)的研究項目

2010年tisagenlecleucel 進入臨床研究階段。FDA 在此期間雖然推出了一系列指導(dǎo)細胞和基因治療產(chǎn)品研究的行業(yè)指南，逐步形成了由法律、法規(guī)、管理制度和指南三部分組成的細胞免疫治療領(lǐng)域法規(guī)監(jiān)管框架（表3），但是缺乏針對CAR-T 產(chǎn)品的特定的指南。為此FDA 建立了針對CAR-T 療法臨床試驗安全性的數(shù)據(jù)庫和安全生產(chǎn)數(shù)據(jù)庫，由于CAR-T 臨床試驗的數(shù)量較少，增加了系統(tǒng)性評估的難度，F(xiàn)DA 協(xié)同研發(fā)者在產(chǎn)品研發(fā)階段整合不同產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)以更好地理解臨床試驗設(shè)計過程中的劑量等相關(guān)問題，利用集體智慧促進CAR-T 產(chǎn)品的開發(fā)。

細胞治療藥物除需滿足FDA 總體監(jiān)管要求外，還有一些特殊要求需注意。同F(xiàn)DA 監(jiān)管的其他產(chǎn)品一樣，F(xiàn)DA 對細胞治療藥物的監(jiān)管同樣由法律、法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則三層體系構(gòu)成，為細胞治療藥物各個環(huán)節(jié)的相關(guān)部門和人員提供了重要的參考。

3.2.2 tisagenlecleucel 的注冊審評階段

（1）特定評審團隊的高效科學(xué)審評

與FDA 傳統(tǒng)注冊審評的運作模式不同，tisagenlecleucel 的上市申請由FDA 新設(shè)立的腫瘤卓越中心（Oncology Center for Excellence，OCE）進行臨床資料的審查，由CBER 下屬的組織和先進療法辦公室（OTAT）[26]進行其他方面的審評，最終綜合審評結(jié)果作出批準決定。OCE 是在《21世紀治愈法案》的支持下成立的，是首個針對特定疾病領(lǐng)域而非產(chǎn)品類型的跨中心機構(gòu)，其成員均為癌癥治療產(chǎn)品審評和研究領(lǐng)域的專家，該機構(gòu)的成立依托于評審專家對癌癥疾病的深刻認知，有利于促進不同部門間的協(xié)同和能力提升，降低了新型創(chuàng)新藥物由于審評人員和機構(gòu)的不專業(yè)而帶來的風(fēng)險。

（2）監(jiān)管科學(xué)指導(dǎo)下的快速審評

除了OCE 專業(yè)快速的審評外，tisagenlecleucel 在注冊審評階段獲得了FDA 的優(yōu)先審評資格和突破性療法認定，得到了加速審評激勵政策的全覆蓋，加速效益明顯提高，從I 期臨床試驗開始到最后獲批上市僅用了7年時間（圖2）。突破性療法強調(diào)FDA 與申請人進行早期密切的合作，確保試驗設(shè)計與終點指標選取的合理性，推進有重要臨床獲益且優(yōu)于現(xiàn)有治療方法的藥物的研發(fā)和審評。而優(yōu)先審評作用于上市審評階段，通過縮短重要審評節(jié)點用時，實現(xiàn)對審評階段的加速效應(yīng)，比標準審評模式節(jié)省了4個月的時間[27]。

圖2 tisagenlecleucel 特殊審評路線

特殊審評模式一直是FDA 審評審批改革的重點，《21世紀治愈法案》提供5億美元用于改革藥物的審評程序，加速審批。盡管FDA 目前已經(jīng)有了一些特殊通道，可以滿足市場急需藥物的快速審批，但是法案要求FDA 進一步整合監(jiān)管流程，形成完善的審評體系。

3.2.3 tisagenlecleucel 的上市后監(jiān)管階段

基于風(fēng)險獲益平衡的原則，F(xiàn)DA 對具有突破性創(chuàng)新的醫(yī)藥產(chǎn)品放寬上市前要求的同時，在上市后附帶動態(tài)監(jiān)管、風(fēng)險控制措施、上市后研究承諾以及藥品上市后的撤市、恢復(fù)上市等靈活機制[28]。在監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展框架指導(dǎo)下，F(xiàn)DA于2008年啟動“哨點行動”（Sentinel Initiati1e），《FDA 2015-2018年戰(zhàn)略重點》中重點提出發(fā)展該項計劃，建立國家電子監(jiān)測系統(tǒng)，主動監(jiān)測上市后數(shù)據(jù)，整合醫(yī)療保險數(shù)據(jù)系統(tǒng)和電子病歷系統(tǒng)進行安全性監(jiān)測和數(shù)據(jù)查詢與分析，開發(fā)新的數(shù)據(jù)管理方法，提高數(shù)據(jù)處理分析能力[29]。

106 名接受tisagenlecleucel 治療的受試者中有78 人（74%）經(jīng)歷過細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。由于在臨床試驗中顯示出的不良反應(yīng)較為嚴重，F(xiàn)DA要求諾華公司建立上市后的風(fēng)險評估和緩解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy,REMS），以確保tisagenlecleucel 上市后給患者帶來的益處可以超出CRS 和神經(jīng)毒性的風(fēng)險。同時申請人被要求開展上市后研究，該研究是一項多中心、前瞻性、觀察性研究，需在5年內(nèi)招募1500 名受試者，在他們注射tisagenlecleucel 后的3 個月內(nèi)開始研究，側(cè)重于記錄短期毒性和不良反應(yīng)事件。所有登記的受試者在注射tisagenlecleucel 后將被跟蹤15年，接受臨床評估和隨訪。前哨行動通過收集相關(guān)信息來監(jiān)測tisagenlecleucel 的不良反應(yīng)及長期效果。

4 對構(gòu)建我國創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管體系的啟示

創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的階段性發(fā)展需求與相應(yīng)的創(chuàng)新政策環(huán)境不相協(xié)調(diào)，會導(dǎo)致供給和需求的錯位，使得政策環(huán)境不具備創(chuàng)新活動開展的有利條件，科技創(chuàng)新策源能力不足[30]。全球生命健康領(lǐng)域想要取得進步，離不開政府對于生命科學(xué)創(chuàng)新投入的大量公共資金，與一套鼓勵產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新健全完備的政策體系[31]，從中國目前的情況來看，亟需將零散的政策文件整合為協(xié)同發(fā)力的戰(zhàn)略性政策體系，構(gòu)建起具有整體性、系統(tǒng)性和協(xié)同性的制度框架[32]，以應(yīng)對創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品對于監(jiān)管提出的更高要求。

4.1 提早制定創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品的詳細研發(fā)和審評標準

CAR-T 細胞療法興起之時，我國自主研發(fā)緊跟世界。根據(jù)clinicaltrial.gov網(wǎng)站統(tǒng)計，截至2022年4月6日，在我國進行的CAR-T 產(chǎn)品臨床試驗數(shù)量是563 項，占全球1114 項臨床試驗數(shù)量的50.54%[33]。2021年，復(fù)星凱特和藥明巨諾旗下CAR-T 產(chǎn)品相繼獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，這意味著我國在細胞治療領(lǐng)域推動行業(yè)前進的外部技術(shù)條件已經(jīng)成熟，審評的各類標準也在配套跟進。從目前細胞治療領(lǐng)域相關(guān)的法律法規(guī)情況來看，我國已經(jīng)重視到了這點，但是同發(fā)達國家對比，我國在細胞治療領(lǐng)域頒布的指南文件多為部門規(guī)章和規(guī)范性文件，如《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（2019）、《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細胞治療產(chǎn)品附錄》（2022）等，層級較低、法律效力較弱，沒有上升到法律的層面，約束力不強[34]；并且細胞治療藥物與傳統(tǒng)藥物的分類不夠明確，尚未完全做到差異化管理，風(fēng)險管理機制仍需健全[35]。

建議我國監(jiān)管機構(gòu)對細胞治療藥物進行立法，加大在細胞治療領(lǐng)域的監(jiān)管力度和對違法行為的懲處力度，提高對于細胞治療領(lǐng)域機構(gòu)和人員的約束力，推進產(chǎn)業(yè)向好向快發(fā)展；將細胞治療藥物與普通藥物分開管理，專門針對細胞治療領(lǐng)域進行風(fēng)險管理，創(chuàng)新監(jiān)管措施，明確監(jiān)管主體，提高監(jiān)管效率；針對重點項目全程跟蹤，對研發(fā)中的關(guān)鍵問題投入資源，重點攻克；牽頭建立重點產(chǎn)品的全生命周期的數(shù)據(jù)庫，采集產(chǎn)品安全性、有效性及安全生產(chǎn)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，降低行業(yè)的創(chuàng)新總成本，讓監(jiān)管“跑”在風(fēng)險前面。

4.2 加大對監(jiān)管科學(xué)的研究和應(yīng)用

生命科學(xué)的前沿科技成果需要現(xiàn)代化的工具和開發(fā)手段才能將其轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品。監(jiān)管科學(xué)是一門新興學(xué)科，其核心目的是將最新的科學(xué)研究合理轉(zhuǎn)化為先進的監(jiān)管標準、工具和方法，以應(yīng)對日益加速出現(xiàn)的創(chuàng)新挑戰(zhàn)。近年來，美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)均大力發(fā)展監(jiān)管科學(xué)體系[36]，我國監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展起步較晚，體系尚不完善，專業(yè)人才較少，為了促進我國監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，首先需要加大對理論基礎(chǔ)的研究和資源傾斜。美國哈佛大學(xué)、杜克大學(xué)等高校紛紛設(shè)立監(jiān)管科學(xué)專業(yè)；馬里蘭大學(xué)和喬治敦大學(xué)等高校和研究機構(gòu)還獲得了FDA 的專項資金資助，用于推動學(xué)科建設(shè)。目前，我國已有清華大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、華南理工大學(xué)、中國藥科大學(xué)等多所高校在監(jiān)管科學(xué)學(xué)科建設(shè)、課程開設(shè)等方面做了大量工作[37]。監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展可以通過設(shè)立專項研究基金以進一步促進監(jiān)管科學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)科和技術(shù)的深入發(fā)展，圍繞如細胞和基因治療等的監(jiān)管體系發(fā)展開展研究。發(fā)展監(jiān)管科學(xué)還需要著力于專職機構(gòu)的建設(shè)，我國尚缺乏專門進行監(jiān)管科學(xué)研究的機構(gòu)，對監(jiān)管科學(xué)人才的培養(yǎng)造成了阻礙，可以通過國家層面成立專門的研究機構(gòu)，探索監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的“中國路徑”[38]。

4.3 重視上市后數(shù)據(jù)收集與利用

創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品在短期內(nèi)顯示出強大的有效性，但缺乏長期的數(shù)據(jù)積累，批準上市后的藥物警戒作為降低風(fēng)險的手段至關(guān)重要，需要制定特定的臨床方案和隨訪計劃，建立相應(yīng)的藥物警戒和風(fēng)險管理系統(tǒng)。我國不良反應(yīng)的監(jiān)測體系建立時間較晚，在信息管理方面可進一步系統(tǒng)化、條目化，參考各項數(shù)據(jù)質(zhì)量維度，系統(tǒng)地著手細化信息標準及要求，以改善研究全流程信息監(jiān)管，并加強監(jiān)管的可操作性[39]。

在當前新發(fā)展形勢、新技術(shù)應(yīng)用的背景下，更需要重視上市后數(shù)據(jù)監(jiān)測。首先，制定具體的實施細則，明晰報告主體的責(zé)任與權(quán)利，加大報告的強制性，對違規(guī)行為加重處罰，提高監(jiān)管的威懾力，保證報告的質(zhì)量；其次，結(jié)合國際經(jīng)驗和標準，建立上市后的風(fēng)險管理和不良事件的補償機制與制度；此外，還需建立新型的上市后現(xiàn)代化網(wǎng)絡(luò)監(jiān)管系統(tǒng)，利用大數(shù)據(jù)技術(shù)主動對上市后數(shù)據(jù)進行收集和分析，將上市數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為判斷藥品安全性和有效性的實質(zhì)性證據(jù)，提高審評的完整性和嚴謹性。