肖樹雄

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳桂琴

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

黃佳穎

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳張好

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

化妝品種類繁多，成分各異，風(fēng)險(xiǎn)來源廣泛，安全事件時(shí)有發(fā)生，給監(jiān)管帶來巨大考驗(yàn)[1-5]。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般依靠常規(guī)檢驗(yàn)，導(dǎo)致很多風(fēng)險(xiǎn)難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別。為此，筆者曾提出構(gòu)建基于風(fēng)險(xiǎn)管理的化妝品檢驗(yàn)?zāi)Ｊ剑L(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)）[6]，但在監(jiān)督檢驗(yàn)實(shí)踐中，由于不法商家通過變化手法，如鉆標(biāo)避檢、超量添加功效成分等，給該模式的實(shí)施效果帶來巨大的挑戰(zhàn)，給消費(fèi)者的健康帶來危害。本文通過總結(jié)化妝品檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的方式，進(jìn)一步實(shí)踐和探索風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ剑云谀軌驇椭幤窓z驗(yàn)機(jī)構(gòu)及早精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，更好為監(jiān)管服務(wù)。

1 化妝品檢驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別路徑

化妝品檢驗(yàn)按發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段，可分為下列幾種。

1.1 常規(guī)檢驗(yàn)

檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般是按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)樣品和出具報(bào)告結(jié)果。近年來，關(guān)于常規(guī)檢驗(yàn)存在的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)及分析的相關(guān)報(bào)道較多[7-10]。如法定標(biāo)準(zhǔn)可能存在一些局限性，從時(shí)效看存在一定的滯后效應(yīng)，從檢測對(duì)象看可能無法做到全面覆蓋，因此，一些風(fēng)險(xiǎn)可能不能被及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和識(shí)別。為更好地發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的建立是十分有必要的。

1.2 高分辨質(zhì)譜篩查

高分辨質(zhì)譜技術(shù)利用其高質(zhì)量精度、同位素豐度比，可同時(shí)快速采集一級(jí)和二級(jí)質(zhì)譜，自動(dòng)解析并與自建譜庫或運(yùn)用譜庫聯(lián)網(wǎng)搜索匹配，具有高分辨率和強(qiáng)大的譜庫篩查功能，可以快速準(zhǔn)確確定相關(guān)物質(zhì)。對(duì)于比較復(fù)雜的樣品，按常規(guī)方法檢測因干擾而無法確定結(jié)果時(shí)，建議可采用高分辨質(zhì)譜篩查，如發(fā)現(xiàn)非法添加成分等風(fēng)險(xiǎn)信息，通過適當(dāng)前處理，再通過常規(guī)檢驗(yàn)最終形成報(bào)告結(jié)果。對(duì)非法添加檢驗(yàn)和篩查發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，近期筆者團(tuán)隊(duì)通過總結(jié)非法添加成分檢測優(yōu)化流程，提高了目標(biāo)非法添加成分檢測效率和非法添加檢測準(zhǔn)確性，取得良好效果[10]。

1.3 循證檢驗(yàn)

上述發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)路徑是按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)或篩查進(jìn)行判斷。然而，為配合監(jiān)管或?qū)σ寻l(fā)現(xiàn)產(chǎn)品造成不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)需要尋找風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，即導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)，建議通過采用循證檢驗(yàn)，以便確定風(fēng)險(xiǎn)來源。

2 化妝品的循證檢驗(yàn)

循證即遵循證據(jù)。循證實(shí)踐即循證醫(yī)學(xué)，亦稱循證學(xué)，本意是“基于證據(jù)的實(shí)踐”，其理念始于20世紀(jì)末發(fā)展起來的循證醫(yī)學(xué)[11]，即應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值和愿望來確定患者的治療措施。循證實(shí)踐處于自然科學(xué)與社會(huì)科學(xué)的交叉點(diǎn)上，循證理念始于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域，并逐步延伸到管理學(xué)、教育學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、法學(xué)等諸多學(xué)科，現(xiàn)已成為一種以問題-循證決策思維方式來有效提升實(shí)踐行為的方法論，實(shí)現(xiàn)由經(jīng)驗(yàn)決策向循證決策轉(zhuǎn)化。

化妝品風(fēng)險(xiǎn)來源較為廣泛，法定標(biāo)準(zhǔn)具有相對(duì)局限性，按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)有時(shí)難以確定風(fēng)險(xiǎn)源頭。對(duì)已發(fā)生了不良反應(yīng)的化妝品，一般要求通過檢驗(yàn)或研究，報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)來源。對(duì)未知風(fēng)險(xiǎn)除了可以進(jìn)行高通量篩查外，產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)還可以通過“循證”，綜合分析預(yù)測可能存在的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，再利用法定方法檢驗(yàn)和確認(rèn)。因此，筆者借用循證醫(yī)學(xué)的稱謂，定義循證檢驗(yàn)為根據(jù)所能獲得的研究證據(jù)進(jìn)行分析，確定檢驗(yàn)對(duì)象和最佳檢驗(yàn)方案。

用于化妝品循證檢驗(yàn)的證據(jù)可以是使用化妝品后的不良反應(yīng)或舉報(bào)線索等。使用化妝品導(dǎo)致不良反應(yīng)的常見原因包括：非法添加藥物或禁用組分，如激素、引起光敏反應(yīng)原料（如含呋喃香豆素類成分）；過量添加限用組分，如添加防腐劑、水楊酸、α-羥基酸；添加高過敏性香料、過量添加美白劑（目前這兩類原料還未公布限量標(biāo)準(zhǔn)）；超范圍使用或使用方式不當(dāng)?shù)?。添加某些物質(zhì)造成產(chǎn)品使用后出現(xiàn)接觸性皮炎的舉報(bào)案件，建議先通過分析后再設(shè)計(jì)合理的抽樣或檢驗(yàn)方案。例如，一起投訴使用美白產(chǎn)品后出現(xiàn)過敏的案件中，按常規(guī)檢驗(yàn)，美白劑、激素等項(xiàng)目都在合格范圍內(nèi)，但由于過敏反應(yīng)，檢驗(yàn)人員根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)和化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)分析和假設(shè)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括過敏原的種類、防腐劑使用是否超量、香精的種類，甚至還需要考查植物原料是否為過敏原、使用范圍和使用方法是否得當(dāng)?shù)?，逐一進(jìn)行排查后，檢驗(yàn)人員最終通過分析和假設(shè)確定了該產(chǎn)品過敏原因。

與常規(guī)檢驗(yàn)相比，循證檢驗(yàn)分析的重點(diǎn)在于根據(jù)所能獲得的研究證據(jù)，確定檢驗(yàn)對(duì)象。分析時(shí)可能需要先假設(shè)多個(gè)檢驗(yàn)對(duì)象，再進(jìn)行分析并確定，檢驗(yàn)對(duì)象可能不是單一的。本文將常規(guī)檢驗(yàn)與循證檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果詳見表1。

表1 常規(guī)檢驗(yàn)與循證檢驗(yàn)的差異分析

3 循證檢驗(yàn)的應(yīng)用實(shí)例

案例簡介：接到消費(fèi)者投訴，其使用的某產(chǎn)品TR 造成面部出現(xiàn)明顯的紅腫瘢痕，即接觸性皮炎。

產(chǎn)品信息：TR 為套裝產(chǎn)品，內(nèi)含靚膚液、靚膚霜、兩款精華液等17 個(gè)小包裝，均為普通化妝品。使用說明中的使用方法為涂抹于臉部，注意事項(xiàng)內(nèi)容為先手部皮膚試用。配方復(fù)雜，共約30種成分，其中包括20 多種植物原料。

常規(guī)檢驗(yàn)：參照美白類化妝品，列入監(jiān)督抽檢計(jì)劃的為激素和抗感染藥物兩個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目。經(jīng)檢驗(yàn)均合格，說明沒有添加常見的非法成分。

循證檢驗(yàn)：為何使用該產(chǎn)品會(huì)引起接觸性皮炎，檢驗(yàn)人員為此請(qǐng)教了專業(yè)皮膚科醫(yī)生。皮膚科醫(yī)生介紹門診患者中經(jīng)常有因?yàn)樗⑺岵划?dāng)引起接觸性皮炎的情況。刷酸一般是在酸性環(huán)境中使用水楊酸和小分子果酸（α-羥基酸），該情況引起了檢驗(yàn)人員的重視。另外，作為套裝，幾款產(chǎn)品應(yīng)如何使用，問題最有可能出現(xiàn)在哪款產(chǎn)品？檢驗(yàn)人員又請(qǐng)教了具有豐富經(jīng)驗(yàn)的配方師，通過檢查該套裝情況，配方師推測靚膚液、靚膚霜可能存在問題，精華液主要起到修護(hù)保濕的作用，存在問題的可能性較小。綜合專業(yè)皮膚科醫(yī)生和配方師的意見，檢驗(yàn)人員設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)方案，主要重點(diǎn)檢測樣品的酸度和水楊酸含量，檢測結(jié)果為靚膚液pH 為2.6（《化妝品注冊(cè)和備案檢驗(yàn)工作規(guī)范》規(guī)定駐留類產(chǎn)品理化檢驗(yàn)結(jié)果pH ≤3.5 或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定pH ≤3.5 的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體試用試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)；QB/T 2660-2004《化妝水》規(guī)定pH 為4.0～8.5，但含α-羥基酸的產(chǎn)品除外）；水楊酸含量達(dá)到3.8%[《化妝品安全技術(shù)規(guī)范（2015年版）》規(guī)定水楊酸作為防腐劑使用時(shí)，在化妝品使用時(shí)的最大允許濃度總量為0.5%（以酸計(jì)）；使用目的不是防腐劑時(shí)，其功能必須標(biāo)注在產(chǎn)品標(biāo)簽上，在駐留類產(chǎn)品和淋洗類膚用產(chǎn)品使用時(shí)的最大允許濃度為2.0%；淋洗類發(fā)用產(chǎn)品中使用時(shí)的最大允許濃度為3.0%]。結(jié)果表明pH和水楊酸含量應(yīng)是導(dǎo)致接觸性皮炎發(fā)生的主要原因，且這些組分及含量未在標(biāo)簽上標(biāo)注，違反了標(biāo)簽標(biāo)注的相關(guān)規(guī)定。

高分辨質(zhì)譜篩查：采用高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)果顯示存在成分未標(biāo)注的情況，靚膚液含檸檬酸（按法定方法檢測結(jié)果為0.57%）；靚膚霜含氨甲環(huán)酸（又名凝血酸）。根據(jù)高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)果，檢驗(yàn)人員又經(jīng)常規(guī)檢驗(yàn)進(jìn)行了確認(rèn)。該行為違反標(biāo)簽標(biāo)注的相關(guān)規(guī)定。

檢驗(yàn)人員將結(jié)果及時(shí)報(bào)告監(jiān)管部門。本案通過循證預(yù)測和假設(shè)安全風(fēng)險(xiǎn)的源頭，最終通過循證檢驗(yàn)和高分辨質(zhì)譜篩查為監(jiān)管部門的及時(shí)處置提供重要技術(shù)依據(jù)。

4 深化風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ降乃伎?/h2>

廣東省藥品檢驗(yàn)所對(duì)于如何更好地服務(wù)監(jiān)管進(jìn)行了多方面探索。傳統(tǒng)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ竭\(yùn)用已確定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量安全情況進(jìn)行檢驗(yàn)并按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)；而風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ绞菍?duì)影響化妝品質(zhì)量安全的多種因素進(jìn)行監(jiān)測和評(píng)價(jià)。上述循證檢驗(yàn)的應(yīng)用實(shí)例，對(duì)深藏在產(chǎn)品中引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了循證檢驗(yàn)，并采用高分辨質(zhì)譜篩查，明確鉆標(biāo)避檢的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，筆者對(duì)如何深化風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ竭M(jìn)行了思考，并提出幾點(diǎn)建議。

4.1 增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)

風(fēng)險(xiǎn)無處不在，要增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向，建議化妝品監(jiān)管和檢驗(yàn)等相關(guān)部門針對(duì)化妝品監(jiān)管的若干環(huán)節(jié)中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，制定抽檢計(jì)劃。對(duì)突發(fā)性案件還應(yīng)做好風(fēng)險(xiǎn)分析，建議采用多種手段進(jìn)行檢驗(yàn)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素。

4.2 加強(qiáng)基礎(chǔ)能力建設(shè)

風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)需要借鑒各種風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)用于檢驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、檢驗(yàn)結(jié)果分析，因此，建議加強(qiáng)基礎(chǔ)性能力建設(shè)，收集風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，對(duì)易發(fā)生不良反應(yīng)的物質(zhì)清單進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。還應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)與積累，以便在接受風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)任務(wù)時(shí)能準(zhǔn)確鎖定風(fēng)險(xiǎn)源頭。筆者曾對(duì)425 批化妝品中的共11 種化學(xué)性剝脫劑（水楊酸和10 種α-羥基酸）及pH 進(jìn)行檢測分析，發(fā)現(xiàn)共24批樣品存在水楊酸含量超過限度規(guī)定、水楊酸及α-羥基酸未按要求在產(chǎn)品包裝上進(jìn)行成分標(biāo)注、產(chǎn)品pH 過低等問題[12]。這些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在進(jìn)行類似檢驗(yàn)時(shí)可供參考，重點(diǎn)關(guān)注。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)常見風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)必須具備相應(yīng)的檢驗(yàn)檢測能力，對(duì)尚未發(fā)布相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)還可以建立補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。

4.3 優(yōu)化檢驗(yàn)方式組合

化妝品檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)具有多條路徑，建議檢驗(yàn)人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理選用，并優(yōu)化組合。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測建議利用常規(guī)檢驗(yàn)與高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)合的方式，以便發(fā)現(xiàn)更多風(fēng)險(xiǎn)。例如，廣東省藥品檢驗(yàn)所在2020年完成了祛痘類、祛斑美白類和兒童等化妝品500 多批次樣品常規(guī)檢驗(yàn)，同時(shí)還利用高分辨質(zhì)譜篩查，共發(fā)現(xiàn)了包括甲氧芐啶、夫西地酸、萘甲唑啉、甲基潑尼松、對(duì)乙酰氨基酚、克羅米通等多個(gè)尚未具有法定檢測方法的非法添加成分。突發(fā)事件檢驗(yàn)或涉案檢驗(yàn)時(shí)，建議優(yōu)先使用循證檢驗(yàn)，確定風(fēng)險(xiǎn)源頭，以便監(jiān)管部門及時(shí)處置，再利用其他檢驗(yàn)方式，補(bǔ)充違法證據(jù)。例如，上述TR 案例中，檢驗(yàn)人員運(yùn)用循證檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pH過低、水楊酸超標(biāo)等引起接觸性皮炎源頭，及時(shí)報(bào)告給監(jiān)管部門，后運(yùn)用高分辨質(zhì)譜篩查、常規(guī)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了含有未標(biāo)注的枸櫞酸等組分。

化妝品風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ降慕碓从诒O(jiān)管實(shí)踐，通過加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，不斷提升檢驗(yàn)?zāi)芰ΓS富檢驗(yàn)方式，逐步完善面向不同監(jiān)管場景的檢驗(yàn)方式優(yōu)化組合，將在提升化妝品監(jiān)管效能方面發(fā)揮更大作用。