肖樹雄
廣東省藥品檢驗(yàn)所
國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
陳桂琴
廣東省藥品檢驗(yàn)所
國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
黃佳穎
廣東省藥品檢驗(yàn)所
國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
陳張好
廣東省藥品檢驗(yàn)所
國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
化妝品種類繁多,成分各異,風(fēng)險(xiǎn)來源廣泛,安全事件時(shí)有發(fā)生,給監(jiān)管帶來巨大考驗(yàn)[1-5]。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般依靠常規(guī)檢驗(yàn),導(dǎo)致很多風(fēng)險(xiǎn)難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別。為此,筆者曾提出構(gòu)建基于風(fēng)險(xiǎn)管理的化妝品檢驗(yàn)?zāi)J剑L(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn))[6],但在監(jiān)督檢驗(yàn)實(shí)踐中,由于不法商家通過變化手法,如鉆標(biāo)避檢、超量添加功效成分等,給該模式的實(shí)施效果帶來巨大的挑戰(zhàn),給消費(fèi)者的健康帶來危害。本文通過總結(jié)化妝品檢驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的方式,進(jìn)一步實(shí)踐和探索風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)J剑云谀軌驇椭幤窓z驗(yàn)機(jī)構(gòu)及早精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),更好為監(jiān)管服務(wù)。
化妝品檢驗(yàn)按發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段,可分為下列幾種。
檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般是按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)樣品和出具報(bào)告結(jié)果。近年來,關(guān)于常規(guī)檢驗(yàn)存在的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)及分析的相關(guān)報(bào)道較多[7-10]。如法定標(biāo)準(zhǔn)可能存在一些局限性,從時(shí)效看存在一定的滯后效應(yīng),從檢測對(duì)象看可能無法做到全面覆蓋,因此,一些風(fēng)險(xiǎn)可能不能被及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和識(shí)別。為更好地發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn),補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的建立是十分有必要的。
高分辨質(zhì)譜技術(shù)利用其高質(zhì)量精度、同位素豐度比,可同時(shí)快速采集一級(jí)和二級(jí)質(zhì)譜,自動(dòng)解析并與自建譜庫或運(yùn)用譜庫聯(lián)網(wǎng)搜索匹配,具有高分辨率和強(qiáng)大的譜庫篩查功能,可以快速準(zhǔn)確確定相關(guān)物質(zhì)。對(duì)于比較復(fù)雜的樣品,按常規(guī)方法檢測因干擾而無法確定結(jié)果時(shí),建議可采用高分辨質(zhì)譜篩查,如發(fā)現(xiàn)非法添加成分等風(fēng)險(xiǎn)信息,通過適當(dāng)前處理,再通過常規(guī)檢驗(yàn)最終形成報(bào)告結(jié)果。對(duì)非法添加檢驗(yàn)和篩查發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),近期筆者團(tuán)隊(duì)通過總結(jié)非法添加成分檢測優(yōu)化流程,提高了目標(biāo)非法添加成分檢測效率和非法添加檢測準(zhǔn)確性,取得良好效果[10]。
上述發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)路徑是按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)或篩查進(jìn)行判斷。然而,為配合監(jiān)管或?qū)σ寻l(fā)現(xiàn)產(chǎn)品造成不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)需要尋找風(fēng)險(xiǎn)證據(jù),即導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì),建議通過采用循證檢驗(yàn),以便確定風(fēng)險(xiǎn)來源。
循證即遵循證據(jù)。循證實(shí)踐即循證醫(yī)學(xué),亦稱循證學(xué),本意是“基于證據(jù)的實(shí)踐”,其理念始于20世紀(jì)末發(fā)展起來的循證醫(yī)學(xué)[11],即應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳研究證據(jù),結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn),考慮患者的價(jià)值和愿望來確定患者的治療措施。循證實(shí)踐處于自然科學(xué)與社會(huì)科學(xué)的交叉點(diǎn)上,循證理念始于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域,并逐步延伸到管理學(xué)、教育學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、法學(xué)等諸多學(xué)科,現(xiàn)已成為一種以問題-循證決策思維方式來有效提升實(shí)踐行為的方法論,實(shí)現(xiàn)由經(jīng)驗(yàn)決策向循證決策轉(zhuǎn)化。
化妝品風(fēng)險(xiǎn)來源較為廣泛,法定標(biāo)準(zhǔn)具有相對(duì)局限性,按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)有時(shí)難以確定風(fēng)險(xiǎn)源頭。對(duì)已發(fā)生了不良反應(yīng)的化妝品,一般要求通過檢驗(yàn)或研究,報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)來源。對(duì)未知風(fēng)險(xiǎn)除了可以進(jìn)行高通量篩查外,產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)還可以通過“循證”,綜合分析預(yù)測可能存在的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì),再利用法定方法檢驗(yàn)和確認(rèn)。因此,筆者借用循證醫(yī)學(xué)的稱謂,定義循證檢驗(yàn)為根據(jù)所能獲得的研究證據(jù)進(jìn)行分析,確定檢驗(yàn)對(duì)象和最佳檢驗(yàn)方案。
用于化妝品循證檢驗(yàn)的證據(jù)可以是使用化妝品后的不良反應(yīng)或舉報(bào)線索等。使用化妝品導(dǎo)致不良反應(yīng)的常見原因包括:非法添加藥物或禁用組分,如激素、引起光敏反應(yīng)原料(如含呋喃香豆素類成分);過量添加限用組分,如添加防腐劑、水楊酸、α-羥基酸;添加高過敏性香料、過量添加美白劑(目前這兩類原料還未公布限量標(biāo)準(zhǔn));超范圍使用或使用方式不當(dāng)?shù)?。添加某些物質(zhì)造成產(chǎn)品使用后出現(xiàn)接觸性皮炎的舉報(bào)案件,建議先通過分析后再設(shè)計(jì)合理的抽樣或檢驗(yàn)方案。例如,一起投訴使用美白產(chǎn)品后出現(xiàn)過敏的案件中,按常規(guī)檢驗(yàn),美白劑、激素等項(xiàng)目都在合格范圍內(nèi),但由于過敏反應(yīng),檢驗(yàn)人員根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)和化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)分析和假設(shè)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素,包括過敏原的種類、防腐劑使用是否超量、香精的種類,甚至還需要考查植物原料是否為過敏原、使用范圍和使用方法是否得當(dāng)?shù)?,逐一進(jìn)行排查后,檢驗(yàn)人員最終通過分析和假設(shè)確定了該產(chǎn)品過敏原因。
與常規(guī)檢驗(yàn)相比,循證檢驗(yàn)分析的重點(diǎn)在于根據(jù)所能獲得的研究證據(jù),確定檢驗(yàn)對(duì)象。分析時(shí)可能需要先假設(shè)多個(gè)檢驗(yàn)對(duì)象,再進(jìn)行分析并確定,檢驗(yàn)對(duì)象可能不是單一的。本文將常規(guī)檢驗(yàn)與循證檢驗(yàn)進(jìn)行比較,結(jié)果詳見表1。
表1 常規(guī)檢驗(yàn)與循證檢驗(yàn)的差異分析
案例簡介:接到消費(fèi)者投訴,其使用的某產(chǎn)品TR 造成面部出現(xiàn)明顯的紅腫瘢痕,即接觸性皮炎。
產(chǎn)品信息:TR 為套裝產(chǎn)品,內(nèi)含靚膚液、靚膚霜、兩款精華液等17 個(gè)小包裝,均為普通化妝品。使用說明中的使用方法為涂抹于臉部,注意事項(xiàng)內(nèi)容為先手部皮膚試用。配方復(fù)雜,共約30種成分,其中包括20 多種植物原料。
常規(guī)檢驗(yàn):參照美白類化妝品,列入監(jiān)督抽檢計(jì)劃的為激素和抗感染藥物兩個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目。經(jīng)檢驗(yàn)均合格,說明沒有添加常見的非法成分。
循證檢驗(yàn):為何使用該產(chǎn)品會(huì)引起接觸性皮炎,檢驗(yàn)人員為此請(qǐng)教了專業(yè)皮膚科醫(yī)生。皮膚科醫(yī)生介紹門診患者中經(jīng)常有因?yàn)樗⑺岵划?dāng)引起接觸性皮炎的情況。刷酸一般是在酸性環(huán)境中使用水楊酸和小分子果酸(α-羥基酸),該情況引起了檢驗(yàn)人員的重視。另外,作為套裝,幾款產(chǎn)品應(yīng)如何使用,問題最有可能出現(xiàn)在哪款產(chǎn)品?檢驗(yàn)人員又請(qǐng)教了具有豐富經(jīng)驗(yàn)的配方師,通過檢查該套裝情況,配方師推測靚膚液、靚膚霜可能存在問題,精華液主要起到修護(hù)保濕的作用,存在問題的可能性較小。綜合專業(yè)皮膚科醫(yī)生和配方師的意見,檢驗(yàn)人員設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)方案,主要重點(diǎn)檢測樣品的酸度和水楊酸含量,檢測結(jié)果為靚膚液pH 為2.6(《化妝品注冊(cè)和備案檢驗(yàn)工作規(guī)范》規(guī)定駐留類產(chǎn)品理化檢驗(yàn)結(jié)果pH ≤3.5 或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定pH ≤3.5 的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體試用試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià);QB/T 2660-2004《化妝水》規(guī)定pH 為4.0~8.5,但含α-羥基酸的產(chǎn)品除外);水楊酸含量達(dá)到3.8%[《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015年版)》規(guī)定水楊酸作為防腐劑使用時(shí),在化妝品使用時(shí)的最大允許濃度總量為0.5%(以酸計(jì));使用目的不是防腐劑時(shí),其功能必須標(biāo)注在產(chǎn)品標(biāo)簽上,在駐留類產(chǎn)品和淋洗類膚用產(chǎn)品使用時(shí)的最大允許濃度為2.0%;淋洗類發(fā)用產(chǎn)品中使用時(shí)的最大允許濃度為3.0%]。結(jié)果表明pH和水楊酸含量應(yīng)是導(dǎo)致接觸性皮炎發(fā)生的主要原因,且這些組分及含量未在標(biāo)簽上標(biāo)注,違反了標(biāo)簽標(biāo)注的相關(guān)規(guī)定。
高分辨質(zhì)譜篩查:采用高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)果顯示存在成分未標(biāo)注的情況,靚膚液含檸檬酸(按法定方法檢測結(jié)果為0.57%);靚膚霜含氨甲環(huán)酸(又名凝血酸)。根據(jù)高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)果,檢驗(yàn)人員又經(jīng)常規(guī)檢驗(yàn)進(jìn)行了確認(rèn)。該行為違反標(biāo)簽標(biāo)注的相關(guān)規(guī)定。
檢驗(yàn)人員將結(jié)果及時(shí)報(bào)告監(jiān)管部門。本案通過循證預(yù)測和假設(shè)安全風(fēng)險(xiǎn)的源頭,最終通過循證檢驗(yàn)和高分辨質(zhì)譜篩查為監(jiān)管部門的及時(shí)處置提供重要技術(shù)依據(jù)。
廣東省藥品檢驗(yàn)所對(duì)于如何更好地服務(wù)監(jiān)管進(jìn)行了多方面探索。傳統(tǒng)檢驗(yàn)?zāi)J竭\(yùn)用已確定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量安全情況進(jìn)行檢驗(yàn)并按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià);而風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)J绞菍?duì)影響化妝品質(zhì)量安全的多種因素進(jìn)行監(jiān)測和評(píng)價(jià)。上述循證檢驗(yàn)的應(yīng)用實(shí)例,對(duì)深藏在產(chǎn)品中引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了循證檢驗(yàn),并采用高分辨質(zhì)譜篩查,明確鉆標(biāo)避檢的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此,筆者對(duì)如何深化風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)J竭M(jìn)行了思考,并提出幾點(diǎn)建議。
風(fēng)險(xiǎn)無處不在,要增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí),堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向,建議化妝品監(jiān)管和檢驗(yàn)等相關(guān)部門針對(duì)化妝品監(jiān)管的若干環(huán)節(jié)中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類,制定抽檢計(jì)劃。對(duì)突發(fā)性案件還應(yīng)做好風(fēng)險(xiǎn)分析,建議采用多種手段進(jìn)行檢驗(yàn),以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素。
風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)需要借鑒各種風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)用于檢驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、檢驗(yàn)結(jié)果分析,因此,建議加強(qiáng)基礎(chǔ)性能力建設(shè),收集風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù),建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫,對(duì)易發(fā)生不良反應(yīng)的物質(zhì)清單進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。還應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)與積累,以便在接受風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)任務(wù)時(shí)能準(zhǔn)確鎖定風(fēng)險(xiǎn)源頭。筆者曾對(duì)425 批化妝品中的共11 種化學(xué)性剝脫劑(水楊酸和10 種α-羥基酸)及pH 進(jìn)行檢測分析,發(fā)現(xiàn)共24批樣品存在水楊酸含量超過限度規(guī)定、水楊酸及α-羥基酸未按要求在產(chǎn)品包裝上進(jìn)行成分標(biāo)注、產(chǎn)品pH 過低等問題[12]。這些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在進(jìn)行類似檢驗(yàn)時(shí)可供參考,重點(diǎn)關(guān)注。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)常見風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)必須具備相應(yīng)的檢驗(yàn)檢測能力,對(duì)尚未發(fā)布相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)還可以建立補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。
化妝品檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)具有多條路徑,建議檢驗(yàn)人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理選用,并優(yōu)化組合。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測建議利用常規(guī)檢驗(yàn)與高分辨質(zhì)譜篩查結(jié)合的方式,以便發(fā)現(xiàn)更多風(fēng)險(xiǎn)。例如,廣東省藥品檢驗(yàn)所在2020年完成了祛痘類、祛斑美白類和兒童等化妝品500 多批次樣品常規(guī)檢驗(yàn),同時(shí)還利用高分辨質(zhì)譜篩查,共發(fā)現(xiàn)了包括甲氧芐啶、夫西地酸、萘甲唑啉、甲基潑尼松、對(duì)乙酰氨基酚、克羅米通等多個(gè)尚未具有法定檢測方法的非法添加成分。突發(fā)事件檢驗(yàn)或涉案檢驗(yàn)時(shí),建議優(yōu)先使用循證檢驗(yàn),確定風(fēng)險(xiǎn)源頭,以便監(jiān)管部門及時(shí)處置,再利用其他檢驗(yàn)方式,補(bǔ)充違法證據(jù)。例如,上述TR 案例中,檢驗(yàn)人員運(yùn)用循證檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pH過低、水楊酸超標(biāo)等引起接觸性皮炎源頭,及時(shí)報(bào)告給監(jiān)管部門,后運(yùn)用高分辨質(zhì)譜篩查、常規(guī)檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)了含有未標(biāo)注的枸櫞酸等組分。
化妝品風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)?zāi)J降慕碓从诒O(jiān)管實(shí)踐,通過加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí),不斷提升檢驗(yàn)?zāi)芰ΓS富檢驗(yàn)方式,逐步完善面向不同監(jiān)管場景的檢驗(yàn)方式優(yōu)化組合,將在提升化妝品監(jiān)管效能方面發(fā)揮更大作用。