王淑華

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

陸驍駿

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

陳愛萍

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心

許真玉*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]為《藥品注冊管理辦法》[2]和《藥品管理法》[3]的配套文件，變更制劑的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量及包裝材料和容器是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的重要內(nèi)容，本文結(jié)合指導(dǎo)原則的起草思路，對如何進行變更分類進行歸納總結(jié)，并對各項變更分類的研究工作進行列表對比，同時說明了需要重點關(guān)注的事項。

1 變更分類的界定

本文以列表對比方式對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更分類進行解讀。

1.1 制劑生產(chǎn)工藝的變更分類

變更制劑的生產(chǎn)工藝主要包括變更制劑的生產(chǎn)工藝/工藝參數(shù)、原料藥/中間體內(nèi)控標準及中間過程控制、生產(chǎn)設(shè)備、制劑的外形等4 種變更情形。制劑生產(chǎn)工藝的變更分類情況，詳見表1。

表1 制劑生產(chǎn)工藝的變更分類

變更情形 變更分類變更原料藥/中間體內(nèi)控標準及生產(chǎn)過程控制重大變更 放寬或刪除內(nèi)控標準及生產(chǎn)過程控制中等變更 變更內(nèi)控標準或過程控制的分析方法，不降低質(zhì)控標準微小變更 增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制定更嚴格的內(nèi)控標準。如為因工藝缺陷或穩(wěn)定性問題引發(fā)的變更，屬重大變更變更生產(chǎn)設(shè)備 中等變更 生產(chǎn)設(shè)備的原理改變微小變更 生產(chǎn)設(shè)備的原理不變變更制劑的外形重大變更 增加或刪除片劑的功能性刻痕；變更緩控釋制劑的形狀、尺寸和刻印中等變更 普通口服固體制劑或栓劑形狀、尺寸發(fā)生顯著變化，比如，圓形片變異形片，變更前后溶出行為沒有變微小變更普通口服固體制劑或栓劑形狀、尺寸的微小變化，變更前后的藥物溶出行為沒有改變；變更普通口服固體制劑、栓劑的印記，包括在片劑、膠囊劑或栓劑表面增加、刪除或修改印字、標記等，但功能性刻痕除外

1.2 生產(chǎn)批量的變更分類

變更生產(chǎn)批量包括變更原料藥的生產(chǎn)批量和變更制劑的生產(chǎn)批量。生產(chǎn)批量的變更分類情況，詳見表2。

表2 生產(chǎn)批量的變更分類

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①工藝復(fù)雜的緩控釋制劑及腸溶制劑，如某制劑采用微丸包腸溶衣后壓片的工藝，批量變更屬重大變更。②工藝較簡單的凝膠骨架片或裝腸溶膠囊殼的腸溶膠囊，批量變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響較小，可參考普通口服固體制劑進行分類。③透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等的批量變更一般均屬于重大變更。

1.3 包裝材料和容器的變更分類

變更包裝材料和容器主要包括變更包裝材料和容器的類型、材質(zhì)、供應(yīng)商、尺寸和形狀、包裝數(shù)量等。變更包裝材料和容器的類型主要是指包裝形式的改變，如瓶裝變袋裝、泡罩變瓶裝、安瓿變西林瓶等。變更包裝材料和容器的材質(zhì)是指包裝材料的改變，如三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋、低硼硅玻璃變中硼硅玻璃、溴化丁基橡膠塞變氯化丁基橡膠塞等。包裝材料和容器的變更分類，詳見表3。

表3 包裝材料和容器的變更分類

2 研究驗證工作

2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝的研究驗證工作

變更制劑生產(chǎn)工藝需要進行的研究驗證工作，詳見表4。

表4 制劑生產(chǎn)工藝變更需要進行的研究驗證工作

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①溶出曲線對比研究建議至少在三種介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進行。②如微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報補充申請。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進行穩(wěn)定性研究，如變更某些中間過程的內(nèi)控標準。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進行報告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準上市的，可以考慮與變更前藥品進行藥學(xué)對比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準上市的，建議考慮與參比制劑及變更前樣品進行藥學(xué)對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進行對比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑、緩控釋制劑，發(fā)生重大變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進行生物等效性研究。其他制劑，應(yīng)結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點以及變更情況等方面綜合考慮是否需要進行生物等效性試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

2.2 變更生產(chǎn)批量的研究驗證工作

變更生產(chǎn)批量需要進行的研究驗證工作，詳見表5。

表5 變更生產(chǎn)批量需要進行的研究驗證工作

除需要關(guān)注2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝建議的內(nèi)容外，還建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①變更生產(chǎn)批量均需進行生產(chǎn)工藝驗證，并對變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析，提供批生產(chǎn)記錄。②變更生產(chǎn)批量均需提供批生產(chǎn)記錄，均需進行變更前后的比較研究和穩(wěn)定性研究。③對于重大變更，建議結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點、批量變更情況、生產(chǎn)設(shè)備情況等方面綜合評估是否需要生物等效性研究，如申請豁免，理由應(yīng)充分。如影響溶出行為的關(guān)鍵工序只是平行增加了亞批批次，通過擴大總混規(guī)模增加批量，不影響產(chǎn)品質(zhì)量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是變更分類仍然為重大變更。

2.3 變更包裝材料和容器的研究驗證工作

變更包裝材料和容器需要進行的研究驗證工作，詳見表6。

表6 變更包裝材料和容器需要進行的研究驗證工作

建議關(guān)注以下內(nèi)容：變更包裝材料和容器章節(jié)內(nèi)容重點強調(diào)與包材相關(guān)的研究工作，也可根據(jù)變更引發(fā)的風(fēng)險增加或減少研究驗證工作，如鋁塑泡罩包裝的裝量由1 板/盒變更為2 板/盒，屬于微小變更，但并不需要提供檢驗報告。

3 結(jié)語

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗證工作兩個方面，對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更進行了解讀，同時說明了需要重點關(guān)注的事項，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。希望本文能為相關(guān)單位進行變更研究及監(jiān)管機構(gòu)進行監(jiān)管提供參考。