王淑華

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

許真玉*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]為《藥品注冊管理辦法》[2]和《藥品管理法》[3]的配套文件，變更制劑處方中的輔料是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的一個重要的章節(jié)，內(nèi)容復(fù)雜且與藥品的安全、有效、質(zhì)量可控性緊密相關(guān)。本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草的思路，從變更輔料的種類、用量、技術(shù)等級、供應(yīng)商、質(zhì)量標準等5 個方面對如何進行變更分類進行歸納總結(jié)，對各項變更分類的研究工作進行了列表對比，說明了需要重點關(guān)注的事項，并結(jié)合審評工作實際補充了指導(dǎo)原則中未明確的部分內(nèi)容。

1 變更分類的界定

1.1 變更輔料的種類

一般來說，變更輔料的種類屬于重大變更，著色劑和矯味劑除外。改變著色劑、矯味劑的種類屬于中等變更，減少著色劑、矯味劑的種類屬于微小變更。

1.2 變更輔料的用量

本文對普通口服固體制劑、緩控釋及腸溶制劑、非無菌半固體制劑三種劑型的輔料用量變更進行了分類。本指導(dǎo)原則未列舉劑型的輔料用量變更（著色劑和矯味劑除外）均屬于重大變更。

在進行變更分類時，為防止誤差傳遞，處方中各輔料用量的變化應(yīng)以原批準的處方（如關(guān)鍵臨床試驗批、BE 批）作為比較目標，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標。

1.2.1 變更普通口服固體制劑的輔料用量

普通口服固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表1。

表1 普通口服固體制劑輔料的用料變更

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①輔料用量的變化是以輔料占原批準處方總重量的百分比計算。②單劑量處方總重量指片芯總重量或膠囊內(nèi)容物總重量，不計算薄膜包衣劑。③如同一種輔料在同一制劑中有兩種不同的用途，如淀粉糊既為黏合劑又為崩解劑，應(yīng)按照最嚴格的黏合劑進行分類，如微小變更范圍為±0.5%，而不是±3%。④一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，如一種輔料增加2.5%，另一種輔料則需要減少2.5%，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。⑤BCSⅣ類及治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過微小變更，即為重大變更。

在實際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議相關(guān)單位可參考以下內(nèi)容進行研究：①對于雙層片的輔料變更以及采用內(nèi)加和外加兩種方式投料的輔料的變更，建議輔料的變化分別單獨計算，例如，崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉內(nèi)加用量減少1.5%，外加用量增加1.5%，總的用量相當(dāng)于變更3%，屬于重大變更。②對于可能影響體內(nèi)吸收的輔料如甘露醇、山梨醇及表面活性劑[如聚山梨酯-80（吐溫80）、十二烷基硫酸鈉]等[4]，建議每種輔料用量的變化不超過原批準處方中該輔料用量的5%、變更總和不超過5%，屬于微小變更；每種輔料用量的變化不超過原批準處方中該輔料用量的10%、變更總和不超過10%，屬于中等變更；此外，還需關(guān)注與其他輔料用量變化計算方式的不同。

1.2.2 變更緩控釋及腸溶制劑的輔料用量

口服緩控釋及腸溶制劑輔料用量的變更分類，詳見表2。

表2 口服緩控釋及腸溶制劑中的輔料的用量變更

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①釋藥控制性輔料與非釋藥控制性輔料用量變化的計算方式不同，釋藥控制性輔料以輔料占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比計算，非釋藥控制性輔料以輔料占原批準處方總重量的百分比計算。②一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。③治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更，即屬于重大變更。

在實際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議參考如下內(nèi)容進行研究：①以輔料占原批準處方總重量的百分比計算，所有輔料變化之和不超過5%屬于微小變更；所有輔料的變化之和不超過10%屬于中等變更。②腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更，建議考慮其相對比表面積的比例[5]。

1.2.3 變更非無菌半固體制劑的輔料用量

非無菌半固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表3。

表3 非無菌半固體制劑中輔料的用量變更

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①關(guān)注與其他劑型計算方式的不同，非無菌半固體制劑輔料用量變化以輔料占該輔料原批準用量的百分比計算。②防腐劑的變化單獨計算，不計入變更量總和。

1.3 變更輔料的技術(shù)等級

輔料的技術(shù)等級主要與輔料的質(zhì)量標準、雜質(zhì)譜及在制劑中的用途等有關(guān)。如，用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101，兩者的粒度不同，可能會對制劑的質(zhì)量或者生產(chǎn)過程產(chǎn)生一定的影響，屬于變更技術(shù)等級。但是，用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 代替PVPK90，用聚乙二醇（PEG）400 代替PEG4000，輔料發(fā)生了實質(zhì)性的變化，則屬于輔料種類的變更。

變更輔料的技術(shù)等級一般來說屬于中等變更，如為變更非無菌半固體制劑除基質(zhì)以外的輔料的技術(shù)等級，則屬于微小變更?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未列舉劑型的技術(shù)等級的變更可結(jié)合劑型特點進行風(fēng)險評估并參考執(zhí)行。

1.4 變更輔料的供應(yīng)商

變更輔料的供應(yīng)商一般來說屬于微小變更，前提是輔料技術(shù)等級不變，輔料的質(zhì)量不降低。但是，變更非無菌半固體制劑單一化學(xué)實體（純度≥95%）除外的基質(zhì)供應(yīng)商，則屬于中等變更。變更納入登記管理的輔料，如變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)為Ⅰ，按照重大變更管理。

1.5 變更輔料的質(zhì)量標準

提高輔料的質(zhì)量標準（如收緊質(zhì)控限度）或者因《中國藥典》版本或國家標準的更新或增補而變更標準，屬于微小變更。其他變更情形（如刪除不必要的檢測項目）屬于中等變更，前提是質(zhì)量控制水平不降低。

2 研究驗證工作

變更制劑處方中的輔料，需要進行的研究驗證工作，詳見表4。

表4 制劑處方中的輔料變更需要進行的研究驗證工作

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①變更抑菌劑的種類、用量、技術(shù)等級，需進行抑菌效率試驗，一般不需要進行生物等效性研究。②微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報補充申請。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進行穩(wěn)定性研究，如變更某些輔料的質(zhì)量標準。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進行報告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準上市的，可以考慮與變更前藥品進行藥學(xué)對比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準上市的，需結(jié)合變更前樣品的質(zhì)量狀況等，綜合考慮是否與參比制劑進行藥學(xué)對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進行對比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未列舉劑型的處方中輔料變更的研究工作，可結(jié)合劑型特點并參考進行。

3 結(jié)語

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗證工作兩個方面對制劑處方中的輔料變更進行了解讀，同時詳細說明了需要重點關(guān)注的事項，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。另外，本文對《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未明確列出的部分內(nèi)容進行了補充說明，如可能影響體內(nèi)吸收的輔料的用量變更如何分類、雙層片及內(nèi)外加輔料的用量變更如何分類、對緩控釋制劑及腸溶制劑的輔料變化總和如何管理、腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更建議考慮其相對比表面積的比例等。希望本文能為相關(guān)單位進行變更研究及監(jiān)管機構(gòu)進行監(jiān)管提供參考和借鑒。