王淑華

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

許真玉*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]為《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]和《藥品管理法》[3]的配套文件，變更制劑處方中的輔料是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的一個(gè)重要的章節(jié)，內(nèi)容復(fù)雜且與藥品的安全、有效、質(zhì)量可控性緊密相關(guān)。本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草的思路，從變更輔料的種類、用量、技術(shù)等級(jí)、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等5 個(gè)方面對(duì)如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)各項(xiàng)變更分類的研究工作進(jìn)行了列表對(duì)比，說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，并結(jié)合審評(píng)工作實(shí)際補(bǔ)充了指導(dǎo)原則中未明確的部分內(nèi)容。

1 變更分類的界定

1.1 變更輔料的種類

一般來說，變更輔料的種類屬于重大變更，著色劑和矯味劑除外。改變著色劑、矯味劑的種類屬于中等變更，減少著色劑、矯味劑的種類屬于微小變更。

1.2 變更輔料的用量

本文對(duì)普通口服固體制劑、緩控釋及腸溶制劑、非無菌半固體制劑三種劑型的輔料用量變更進(jìn)行了分類。本指導(dǎo)原則未列舉劑型的輔料用量變更（著色劑和矯味劑除外）均屬于重大變更。

在進(jìn)行變更分類時(shí)，為防止誤差傳遞，處方中各輔料用量的變化應(yīng)以原批準(zhǔn)的處方（如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、BE 批）作為比較目標(biāo)，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標(biāo)。

1.2.1 變更普通口服固體制劑的輔料用量

普通口服固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表1。

表1 普通口服固體制劑輔料的用料變更

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①輔料用量的變化是以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②單劑量處方總重量指片芯總重量或膠囊內(nèi)容物總重量，不計(jì)算薄膜包衣劑。③如同一種輔料在同一制劑中有兩種不同的用途，如淀粉糊既為黏合劑又為崩解劑，應(yīng)按照最嚴(yán)格的黏合劑進(jìn)行分類，如微小變更范圍為±0.5%，而不是±3%。④一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，如一種輔料增加2.5%，另一種輔料則需要減少2.5%，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。⑤BCSⅣ類及治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過微小變更，即為重大變更。

在實(shí)際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議相關(guān)單位可參考以下內(nèi)容進(jìn)行研究：①對(duì)于雙層片的輔料變更以及采用內(nèi)加和外加兩種方式投料的輔料的變更，建議輔料的變化分別單獨(dú)計(jì)算，例如，崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉內(nèi)加用量減少1.5%，外加用量增加1.5%，總的用量相當(dāng)于變更3%，屬于重大變更。②對(duì)于可能影響體內(nèi)吸收的輔料如甘露醇、山梨醇及表面活性劑[如聚山梨酯-80（吐溫80）、十二烷基硫酸鈉]等[4]，建議每種輔料用量的變化不超過原批準(zhǔn)處方中該輔料用量的5%、變更總和不超過5%，屬于微小變更；每種輔料用量的變化不超過原批準(zhǔn)處方中該輔料用量的10%、變更總和不超過10%，屬于中等變更；此外，還需關(guān)注與其他輔料用量變化計(jì)算方式的不同。

1.2.2 變更緩控釋及腸溶制劑的輔料用量

口服緩控釋及腸溶制劑輔料用量的變更分類，詳見表2。

表2 口服緩控釋及腸溶制劑中的輔料的用量變更

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①釋藥控制性輔料與非釋藥控制性輔料用量變化的計(jì)算方式不同，釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比計(jì)算，非釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。③治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更，即屬于重大變更。

在實(shí)際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議參考如下內(nèi)容進(jìn)行研究：①以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算，所有輔料變化之和不超過5%屬于微小變更；所有輔料的變化之和不超過10%屬于中等變更。②腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更，建議考慮其相對(duì)比表面積的比例[5]。

1.2.3 變更非無菌半固體制劑的輔料用量

非無菌半固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表3。

表3 非無菌半固體制劑中輔料的用量變更

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①關(guān)注與其他劑型計(jì)算方式的不同，非無菌半固體制劑輔料用量變化以輔料占該輔料原批準(zhǔn)用量的百分比計(jì)算。②防腐劑的變化單獨(dú)計(jì)算，不計(jì)入變更量總和。

1.3 變更輔料的技術(shù)等級(jí)

輔料的技術(shù)等級(jí)主要與輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)譜及在制劑中的用途等有關(guān)。如，用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101，兩者的粒度不同，可能會(huì)對(duì)制劑的質(zhì)量或者生產(chǎn)過程產(chǎn)生一定的影響，屬于變更技術(shù)等級(jí)。但是，用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 代替PVPK90，用聚乙二醇（PEG）400 代替PEG4000，輔料發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化，則屬于輔料種類的變更。

變更輔料的技術(shù)等級(jí)一般來說屬于中等變更，如為變更非無菌半固體制劑除基質(zhì)以外的輔料的技術(shù)等級(jí)，則屬于微小變更。《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未列舉劑型的技術(shù)等級(jí)的變更可結(jié)合劑型特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并參考執(zhí)行。

1.4 變更輔料的供應(yīng)商

變更輔料的供應(yīng)商一般來說屬于微小變更，前提是輔料技術(shù)等級(jí)不變，輔料的質(zhì)量不降低。但是，變更非無菌半固體制劑單一化學(xué)實(shí)體（純度≥95%）除外的基質(zhì)供應(yīng)商，則屬于中等變更。變更納入登記管理的輔料，如變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)為Ⅰ，按照重大變更管理。

1.5 變更輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因《中國藥典》版本或國家標(biāo)準(zhǔn)的更新或增補(bǔ)而變更標(biāo)準(zhǔn)，屬于微小變更。其他變更情形（如刪除不必要的檢測(cè)項(xiàng)目）屬于中等變更，前提是質(zhì)量控制水平不降低。

2 研究驗(yàn)證工作

變更制劑處方中的輔料，需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，詳見表4。

表4 制劑處方中的輔料變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①變更抑菌劑的種類、用量、技術(shù)等級(jí)，需進(jìn)行抑菌效率試驗(yàn)，一般不需要進(jìn)行生物等效性研究。②微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時(shí)間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對(duì)變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時(shí)，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長(zhǎng)期穩(wěn)定性并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，需結(jié)合變更前樣品的質(zhì)量狀況等，綜合考慮是否與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未列舉劑型的處方中輔料變更的研究工作，可結(jié)合劑型特點(diǎn)并參考進(jìn)行。

3 結(jié)語

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個(gè)維度，通過變更分類的界定、研究驗(yàn)證工作兩個(gè)方面對(duì)制劑處方中的輔料變更進(jìn)行了解讀，同時(shí)詳細(xì)說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。另外，本文對(duì)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未明確列出的部分內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充說明，如可能影響體內(nèi)吸收的輔料的用量變更如何分類、雙層片及內(nèi)外加輔料的用量變更如何分類、對(duì)緩控釋制劑及腸溶制劑的輔料變化總和如何管理、腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更建議考慮其相對(duì)比表面積的比例等。希望本文能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考和借鑒。