高飛雁，李 凱

（惠州市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 惠州 516001）

血栓前狀態(tài)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，血栓前狀態(tài)易在小動(dòng)靜脈中形成微血栓，改變子宮胎盤部位的血流狀態(tài)，導(dǎo)致胚胎供血不足，胚胎缺血、缺氧，最終因胚胎發(fā)育不良而流產(chǎn)。目前臨床主要以西醫(yī)抗凝治療為主，多采用低分子肝素和阿司匹林對(duì)癥處理，取得一定療效，但西醫(yī)治療無法完全改善患者的病理生理狀態(tài)，療效有限[1]。中醫(yī)學(xué)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為“滑胎”，腎虛是其主要病因，因?yàn)槟I主生殖，腎對(duì)維系胚胎的生長(zhǎng)至關(guān)重要；另外，脾虛也可以導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，因?yàn)槠⒅鬟\(yùn)化，是氣血的主要來源，脾氣不足，血不能營(yíng)養(yǎng)胎兒，氣不能維系胎兒，所以也容易引起流產(chǎn)。固胎方中含有菟絲子、黨參等多味中藥，具有活血化瘀、固腎安胎的功效，能夠通過降低血黏度，改善胎盤微循環(huán)等環(huán)節(jié)促進(jìn)胚胎發(fā)育，發(fā)揮保胎效果，改善妊娠結(jié)局[2]?；诖?，本研究旨在探討固胎方治療血栓前狀態(tài)引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年3月至2022年1月惠州市中醫(yī)醫(yī)院收治的100例血栓前狀態(tài)引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分為對(duì)照組和治療組，各50例。對(duì)照組患者年齡23～35歲，平均（28.43±4.13）歲；流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（4.54±0.65）次。治療組患者年齡24～36歲，平均（29.45±4.54）歲；流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（4.64±0.78）次。兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第8版）》[3]中血栓前狀態(tài)引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]中“滑胎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有3次及以上的流產(chǎn)史者；近2個(gè)月未使用抗凝或促纖溶藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能和肝功能障礙者；合并生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常者；夫婦一方或雙方外周血染色體核型分析異常者等?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺冶狙芯恳呀?jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法兩組患者均進(jìn)行常規(guī)保胎治療：根據(jù)患者孕酮（P）及人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，注冊(cè)證號(hào)HJ20170221，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，2～3次/d，口服，肌注黃體酮注射液[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021920，規(guī)格：1 mL∶20 mg]，20～40 mg/次，1次/d，以及注射用絨促性素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033378，規(guī)格：2000 U/支），2000 U/次， 1次/2 d。對(duì)照組患者在常規(guī)保胎治療的基礎(chǔ)上予以阿司匹林片（云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021567，規(guī)格：0.5 g/片）聯(lián)合那屈肝素鈣注射液（ASPEN Notre Dame de Bondeville，注冊(cè)證號(hào)H20181136，規(guī)格：0.4 mL∶4100 AXaIU/支）抗凝治療。用法：阿司匹林片口服，0.5 g/次，1次/d；那屈肝素鈣注射液，腹部皮下注射，0.4 mL/次，1次/d。治療組患者在常規(guī)保胎治療的基礎(chǔ)上辨證使用固胎方：菟絲子20 g，黨參、白術(shù)各15 g，茯苓、當(dāng)歸、白芍、丹參各10 g，甘草5 g，三七3 g。反復(fù)陰道少量出血者，加用苧麻根15 g，情緒焦慮緊張加香附10 g，下腹墜脹隱痛加黃芪15 g，白芍加至20 g。加水煎至200 mL，分早晚2次溫服。兩組患者均治療8周，并隨訪至妊娠結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)①保胎成功率。治療后未出現(xiàn)胚胎停育或流產(chǎn)，B超檢查顯示胚胎發(fā)育基本與孕周相符，胎兒健康發(fā)育，順利出生為保胎成功。②中醫(yī)證候評(píng)分。治療前后中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]中的相關(guān)內(nèi)容制定。對(duì)每一癥狀給予無、輕、中、重分級(jí)量化評(píng)分，主癥分別評(píng)為0、2、4、6分，次癥則分別為0、1、2、3分。主癥有：腰膝酸軟、下腹墜痛、屢孕屢墮；次癥有：頭暈耳鳴、面色晦暗、夜尿頻多、畏寒肢冷。③凝血指標(biāo)。治療前后抽取患者空腹靜脈血約5 mL，放入含有抗凝劑試管中，分離（離心轉(zhuǎn)速3000 r/min，時(shí)間10 min）血漿，使用全自動(dòng)凝血檢測(cè)儀（北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司，型號(hào)：XL3200）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚體（D-D）水平。④血清孕酮（P）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，分離（離心轉(zhuǎn)速 3500 r/min，10 min）血清，使用放射免疫法測(cè)定血清P和β-HCG水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，本研究計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者保胎成功率比較對(duì)照組患者保胎成功40例，保胎成功率為80.00%（40/50），治療組患者保胎成功45例，保胎成功率為90.00%（45/50），治療組保胎成功率高于對(duì)照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.961，P＞0.05）。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s , 分)

表1 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)腰膝酸軟 下腹墜痛 屢孕屢墮 頭暈耳鳴治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 4.95±1.02 3.41±1.10* 4.58±1.00 3.30±0.70* 3.78±0.81 2.92±0.56* 2.45±0.38 1.41±0.45*治療組 50 4.90±1.04 2.03±0.58* 4.67±1.01 1.63±0.40* 3.98±0.77 2.00±0.31* 2.35±0.40 0.94±0.34*t值 0.243 7.847 0.448 14.647 1.265 10.163 1.282 5.893 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)面色晦暗 夜尿頻多 畏寒肢冷治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 2.11±0.45 1.00±0.28* 2.25±0.30 1.41±0.10* 2.28±0.14 0.82±0.06*治療組 50 2.09±0.40 0.87±0.11* 2.22±0.33 1.03±0.04* 2.24±0.15 0.54±0.03*t值 0.235 3.056 0.476 24.948 1.378 29.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較與治療前比，治療后兩組患者PT、TT、APTT均顯著延長(zhǎng)，且治療組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；血漿FIB、D-D水平均顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組；血漿AT-Ⅲ水平均顯著升高，且治療組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較(±s)

表2 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ；D-D：D-二聚體。

組別 例數(shù) PT(s) TT(s) APTT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 9.90±1.25 12.04±1.18* 15.58±1.04 17.41±1.24* 27.68±3.41 32.45±3.70*治療組 50 9.75±1.11* 13.88±1.64* 15.67±1.05 18.90±1.48* 28.98±3.57 35.38±3.94*t值 0.634 6.440 0.431 5.457 1.862 3.833 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) FIB(g/L) AT-Ⅲ(%) D-D(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 4.45±0.68 3.50±0.54* 85.33±10.41 104.47±8.47* 379.44±49.84 190.34±32.54*治療組 50 4.38±0.58 2.29±0.25* 85.10±10.22 110.58±9.54* 380.53±48.32 120.88±27.43*t值 0.554 14.378 0.111 3.387 0.111 11.541 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清β-HCG、P水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清β-HCG、P水平均顯著升高，且治療組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清β-HCG、P水平比較(±s)

表3 兩組患者血清β-HCG、P水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素；P：孕酮。

組別 例數(shù)β-HCG(mIU/mL) P(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 10286.34±1658.43 100103.44±12936.45* 15.02±3.21 30.45±3.89*治療組 50 10289.22±1660.33 121845.34±11085.76* 15.68±2.88 37.14±4.47*t值 0.009 9.024 1.082 7.983 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

血液高凝狀態(tài)的血栓前狀態(tài)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常見原因之一，西醫(yī)治療主要是有針對(duì)性地采用抗凝療法。阿司匹林是花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶的抑制劑，可通過抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血小板中血栓素A2的合成而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，并能夠緩解血管痙攣、降低子宮動(dòng)脈阻力、改善胎盤血液供應(yīng)。低分子肝素是臨床應(yīng)用廣泛的抗凝劑，具有抗凝、促纖溶、保護(hù)磷脂及促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖分化的多重作用，但是西醫(yī)治療難免會(huì)導(dǎo)致出血、血小板減少等不良反應(yīng)，且無法完全改善患者的疾病病理生理狀態(tài)[5]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛血瘀為血栓前狀態(tài)引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要發(fā)病機(jī)制，為本虛標(biāo)實(shí)證，腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎氣虧損則系胎無力，胎元不固，血瘀則有礙新血養(yǎng)胎，沖任脈絡(luò)不充，胎元不能順利于胞宮著床，并有礙腎中精氣化生，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[6]。故針對(duì)血栓前狀態(tài)引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，國(guó)內(nèi)中醫(yī)多采用補(bǔ)腎活血中藥進(jìn)行治療。清代著名醫(yī)家葉天士《女科證治》云：“婦人有孕，全賴血以養(yǎng)之，氣以護(hù)之”。本研究從“氣為血之帥”著眼，補(bǔ)氣活血安胎，采用固胎方為基礎(chǔ)方，臨床辨證加減治療血栓前狀態(tài)引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

正常人體內(nèi)凝血和抗凝機(jī)制是保持平衡的，當(dāng)孕婦體內(nèi)凝血 - 纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，凝血因子活性增高，合成加速，抗凝和纖溶機(jī)制受損，則引起血液處于高凝狀態(tài)，即血栓前狀態(tài)[7-8]。固胎方中菟絲子可發(fā)揮固精安胎、平補(bǔ)肝腎的功效；黨參補(bǔ)血益氣；白術(shù)補(bǔ)氣安胎、養(yǎng)胎固元；茯苓可補(bǔ)脾肺之氣，改善氣血不足；甘草、當(dāng)歸均具有健脾養(yǎng)血、緩急止痛等功效；白芍養(yǎng)血柔肝；三七和丹參可養(yǎng)血活血，諸藥共奏活血化瘀、固腎安胎之效[9]。反復(fù)陰道少量出血者加用苧麻根可清熱利尿、安胎止血；情緒焦慮緊張者加香附具有疏肝解郁、理氣寬中的功效；下腹墜脹隱痛加黃芪可發(fā)揮補(bǔ)氣養(yǎng)血之功，使正氣旺盛，具有理血止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參中的丹參素和丹參酮還能夠激活纖溶酶原，促進(jìn)纖維蛋白溶解轉(zhuǎn)化為裂解產(chǎn)物，使得血栓溶解，有效改善患者的高凝狀態(tài)；三七中的三七皂苷、三七素等可降低血小板黏附率，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，及時(shí)阻止血栓形成，兩者可改善胎盤血供，從而維持胚胎發(fā)育[10-11]。本研究中，相較于對(duì)照組，治療后，治療組患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均降低，而兩組保胎成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明固胎方能夠改善血栓前狀態(tài)引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床癥狀，達(dá)到西藥的保胎效果。

當(dāng)受精卵完成著床過程后，β-HCG將由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞開始逐漸分泌，月經(jīng)黃體在β-HCG的作用下繼續(xù)發(fā)育而成為妊娠黃體，并促進(jìn)P分泌以維持正常的妊娠過程；P可促進(jìn)胚胎植入和發(fā)育，通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增厚，當(dāng)孕婦黃體功能不足引起P分泌不足，使血清P濃度水平過低，則導(dǎo)致妊娠蛻膜樣反應(yīng)不良，從而對(duì)受精卵的著床和發(fā)育產(chǎn)生影響，最終造成自然流產(chǎn)[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，菟絲子黃酮提取物具有類雌激素活性，能增進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵，促進(jìn)黃體生成，并能提高子宮內(nèi)膜容受性和改善子宮內(nèi)環(huán)境[13]；白術(shù)的醇提取物可有效松弛子宮平滑肌，增加子宮血流量，改善胎盤微循環(huán)狀態(tài)，有利于促黃體發(fā)育，維持妊娠[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者血清β-HCG、P水平均顯著高于對(duì)照組，表明固胎方治療血栓前狀態(tài)引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)能夠改善患者β-HCG和P水平，發(fā)揮保胎效果。

綜上，固胎方對(duì)血栓前狀態(tài)引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有積極的臨床效果，可以有效改善患者臨床癥狀和凝血功能，并提高β-HCG和P水平，達(dá)到西藥的保胎效果，可推廣應(yīng)用于臨床。