徐 浩，溫繁石

（1.定安縣中醫(yī)院藥劑科；2.定安縣中醫(yī)院骨外科，海南 定安 571200）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種骨科常見的退行性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動性障礙等癥狀，易對患者日常生活與工作造成影響，嚴重者可完全失去行動能力，且多發(fā)于中老年群體。塞來昔布作為一種非甾體類型的鎮(zhèn)痛藥物，其緩解疼痛的機制主要依靠阻礙前列腺素生成發(fā)揮作用，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道不適等不良反應會在長期服用后出現(xiàn)，預后欠佳[1]。玻璃酸鈉作為一種大分子的多糖類物質(zhì)，其具有無毒、無菌、無抗原性等特點，能夠參與機體水與電解質(zhì)調(diào)節(jié)，同時將藥物注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)能夠潤滑關(guān)節(jié)，減輕關(guān)節(jié)疼痛與摩擦，改善病理狀態(tài)下滑膜的生物學功能，對關(guān)節(jié)功能起到保護作用，臨床上將其應用于輕、中度膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療中效果顯著[2]。本研究旨在探討膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者采用玻璃酸鈉聯(lián)合塞來昔布治療后，其關(guān)節(jié)功能及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平變化情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據(jù)隨機數(shù)字表法將2020年5月至2021年5月定安縣中醫(yī)院收治的56例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者分為兩組，每組28例。對照組中男、女患者分別為16、12例；年齡49～72歲，平均（61.46±6.02）歲；病程9～30個月，平均（19.12±3.77）年；病變類型：雙膝關(guān)節(jié)10例，單膝關(guān)節(jié)18例。觀察組中男、女患者分別為18、10例；年齡50～74歲，平均（61.04±5.78）歲；病程7～32個月，平均（20.13±4.01）年；病變類型：雙膝關(guān)節(jié)12例，單膝關(guān)節(jié)16例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[3]中的相關(guān)診斷標準；伴有不同程度的膝關(guān)節(jié)周圍疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)功能障礙等臨床典型癥狀者；經(jīng)X線片檢查顯示內(nèi)外側(cè)的關(guān)節(jié)間隙不對稱性變窄、關(guān)節(jié)邊緣唇樣及髕骨上下緣骨質(zhì)增生者等。排除標準：有外傷、感染等關(guān)節(jié)受損癥狀者；伴有結(jié)核、膝關(guān)節(jié)腫瘤等導致的關(guān)節(jié)疼痛者；合并類風濕性關(guān)節(jié)炎者；入組前2個月內(nèi)接受過其他藥物治療者等。此項研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法予以對照組患者塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，注冊證號J20140072，規(guī)格： 0.2 g/粒）口服治療，0.2 g/次，1次/d，持續(xù)治療1個月。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合玻璃酸鈉治療，患者取平臥位，膝關(guān)節(jié)放松屈曲呈90°，將內(nèi)外側(cè)膝眼作為入路，消毒局麻后行關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)，檢查有無積液或者積血（帶注射針進入到關(guān)節(jié)腔），若有上述情況先將積液或積血抽出，然后再向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，國藥準字H20051837，規(guī)格：2 mL∶20 mg）2 mL，1次/周，持續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標①兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）[4][關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能障礙3個方面，共24個條目，每個條目總分4分，關(guān)節(jié)疼痛（5個條目）、僵硬（2個條目）、功能障礙（17個條目），總分分別為20、8、68分]進行評估，分數(shù)與膝關(guān)節(jié)功能恢復情況呈反比。②治療前、后取患者空腹靜脈血3 mL，以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、骨橋蛋白（OPN）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）水平變化情況。③血樣采集、血清制備及檢測方法同②，對兩組患者治療前后血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平進行檢測。④統(tǒng)計兩組患者胃腸道不適、皮膚瘙癢、頭痛眩暈等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料[WOMAC各項評分（關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能障礙）及血清COMP、OPN、BALP、MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平]均經(jīng)K-S法檢驗證實符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料（不良反應總發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者膝關(guān)節(jié)功能WOMAC評分比較相較于治療前，治療后兩組患者WOMAC各項評分（關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能障礙）均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者膝關(guān)節(jié)功能WOMAC評分比較(±s , 分)

表1 兩組患者膝關(guān)節(jié)功能WOMAC評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

組別 例數(shù) 關(guān)節(jié)疼痛 僵硬 功能障礙治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 11.41±1.21 6.54±1.06* 5.18±1.98 3.98±0.55* 46.46±3.20 29.33±2.02*觀察組 28 10.96±1.16 4.36±1.87* 4.95±1.03 2.14±0.13* 47.21±3.15 21.02±1.73*t值 1.421 5.366 0.545 17.228 0.884 16.534 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較相較于治療前，治療后兩組患者血清COMP、OPN水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；血清BALP水平顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較(±s)

表2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。COMP：軟骨寡聚基質(zhì)蛋白；OPN：骨橋蛋白；BALP：骨特異性堿性磷酸酶。

組別 例數(shù) COMP(μg/L) OPN(μg/L) BALP(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 4.63±1.03 3.01±0.63* 15.45±3.02 9.23±2.02* 32.46±4.91 40.17±5.41*觀察組 28 4.55±1.04 2.28±0.21* 15.35±3.01 7.16±2.01* 33.02±3.78 55.49±6.15*t值 0.289 5.817 0.124 3.844 0.478 9.897 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較相較于治療前，治療后兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較(±s)

表3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-3：基質(zhì)金屬蛋白酶-3；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制劑-1；IL-1β：白細胞介素-1β。

組別 例數(shù) MMP-3(μg/L) TIMP-1(μg/L) IL-1β(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 172.12±42.13 122.05±11.09* 223.16±52.63 186.12±31.78* 43.05±1.51 23.41±7.89*觀察組 28 178.49±45.96 92.04±10.18* 221.07±49.96 160.25±28.52* 42.87±1.06 16.52±6.41*t值 0.541 10.549 0.152 3.206 0.516 3.586 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病，此病變過程不只是膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨受損，而且會累及關(guān)節(jié)所有結(jié)構(gòu)，導致關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形及肌肉的萎縮，這些癥狀將直接導致患者不能自主進行生活活動，對患者的生活質(zhì)量造成巨大影響。臨床上盡早確診并采取及時必要的治療措施對延緩病情進展、修復關(guān)節(jié)軟骨、減輕臨床癥狀等方面有重要意義。塞來昔布因其特殊的化學結(jié)構(gòu)，能夠與環(huán)氧化酶（COX-2）進行有效結(jié)合進而對由關(guān)節(jié)炎而引發(fā)的局部疼痛、腫脹等臨床癥狀有一定的緩解作用，但不能阻止骨關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)展，需聯(lián)合用藥以提升臨床治療效果[5]。

玻璃酸鈉具有較好的生物相容性，可改善患者關(guān)節(jié)滑膜的通透性，減輕軟骨基質(zhì)的降解，且對軟骨細胞具有抑制凋亡和促進增殖的雙重作用，同時可減輕骨與骨之間的摩擦程度，起到一定的潤滑作用，促進患者機體關(guān)節(jié)軟骨的修復[6-7]。COMP是一項典型的反映軟骨損傷的標志物；OPN主要由成骨細胞、巨噬細胞等多種細胞產(chǎn)生，其分泌增多易加快患者關(guān)節(jié)軟骨的破壞速度；BALP可反映機體骨細胞活性，可促進骨基質(zhì)的活化，利于骨形成[8]。本研究中，相較于對照組，觀察組患者血清BALP水平顯著升高，血清COMP、OPN水平及WOMAC各項評分均顯著降低，兩組患者不良反應總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者應用玻璃酸鈉聯(lián)合塞來昔布治療后，能夠有效改善其膝關(guān)節(jié)功能，減輕軟骨損傷程度，且無明顯不良反應。原因在于，通過外源性補充玻璃酸鈉增加滑膜內(nèi)部的玻璃酸鈉含量，使得受損的自然屏障重新形成，進而減輕關(guān)節(jié)腫脹、畸形等癥狀；同時其還可與多種疼痛介質(zhì)相結(jié)合，緩解疼痛，避免患者的軟骨基質(zhì)遭受進一步的破壞，改善關(guān)節(jié)功能，進而促進患者的病情恢復[9-10]。

隨著膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進展，患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨退化，若病情進一步發(fā)展還會導致滑膜與骨質(zhì)發(fā)生改變；另外，該疾病屬于一種炎癥性疾病，機體發(fā)生一系列的炎癥反應可直接參與疾病發(fā)病與病情進展，加重關(guān)節(jié)損傷[11]。血清MMP-3主要由關(guān)節(jié)滑膜中的軟骨細胞產(chǎn)生，在發(fā)病早期其水平升高易促使增生的滑膜組織不斷向關(guān)節(jié)軟骨面生長并對軟骨部位進行侵蝕，引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨及組織的損傷；TIMP-1、IL-1β屬于致炎因子，其水平升高可對基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制物之間的平衡造成破壞，進而導致關(guān)節(jié)炎癥的出現(xiàn)[12-13]。玻璃酸鈉主要作用于炎癥細胞中的巨噬細胞、中性白細胞、單核細胞、關(guān)節(jié)修復纖維細胞等靶細胞，能夠抑制炎癥級聯(lián)的放大效應，阻礙軟骨的破壞進程，促使機體炎癥相關(guān)因子恢復平衡狀態(tài)；同時可對白細胞的移動及趨化、氧自由基的生成等過程起到明顯的抑制作用，減輕黏膜的通透性，促進多肽生長因子的分泌，使得軟骨細胞外基質(zhì)得以大量合成，并能調(diào)節(jié)血管壁的通透性，維持關(guān)節(jié)軟骨的正常狀態(tài)，恢復軟骨代謝的平衡狀態(tài)，有效保護關(guān)節(jié)功能；另一方面，玻璃酸鈉能夠進入軟骨基質(zhì)內(nèi)與糖蛋白形成聚合體，達到阻止其參與機體炎癥反應的目的，進而對受損的軟骨及組織起到修復作用[14-15]。同時聯(lián)合塞來昔布治療能夠發(fā)揮其甾體抗炎藥物的效果，起到協(xié)同治療作用，進而有效延緩膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎進展，達到較好的治療效果[16]。本研究中，相較于對照組，治療后觀察組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平均顯著降低，提示玻璃酸鈉聯(lián)合塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎能夠起到協(xié)同抗炎作用，進而抑制炎癥反應，減輕患者的膝關(guān)節(jié)疼痛感，促進病情恢復。

綜上，玻璃酸鈉聯(lián)合塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，能夠有效增加關(guān)節(jié)活動度，促進膝關(guān)節(jié)功能的恢復，同時可抑制機體內(nèi)炎癥反應，且安全性良好，臨床上可將其作為一項安全、有效的針對性治療方案應用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者。然而因骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制較為復雜，可受到機體軟骨細胞生長狀態(tài)、膠原代謝等多方面的綜合影響，進而具體的作用機制仍需進一步的深入研究與分析。