肖振文

(濟(jì)南市第三人民醫(yī)院/腎內(nèi)科 山東 濟(jì)南 250013)

1 研究背景

在世界范圍內(nèi)，尤其是中低收入國(guó)家，透析患者的數(shù)量正在快速增加；但是，全世界有很多人沒有接受過腎移植，而且每年有幾百萬人因腎衰竭死亡。透析護(hù)理費(fèi)用高昂，同時(shí)，由于人民的平均壽命和糖尿病、心血管病等疾病的改善，透析治療費(fèi)用也會(huì)不斷上升。在過去60年中，長(zhǎng)期透析的效力使世界各地?cái)?shù)以百萬計(jì)的人壽命得以延長(zhǎng)，常被用作腎移植的橋梁。但是，透析病人的病情負(fù)擔(dān)依然很重，這主要是因?yàn)槎喾N并發(fā)癥和現(xiàn)有的透析方法僅能部分代替原來的腎功能，從而造成了長(zhǎng)期的尿毒癥和嚴(yán)重的后果。所以，盡管透析能防止腎功能衰竭而導(dǎo)致的死亡，但是人們的平均壽命卻往往很短，經(jīng)常住院(特別是心血管疾病和感染并發(fā)癥)，病人的癥狀負(fù)擔(dān)很重，生活質(zhì)量也很差。

鑒于血液透析病人所面對(duì)的許多健康問題，目前，腎病研究者們的治療重點(diǎn)是減少所有原因死亡和非致命的心血管事件。雖然已進(jìn)行了多種介入治療，如增加透析器流量、次數(shù)等，均未見顯著減少透析病人的全因或心血管死亡。盡管長(zhǎng)壽很有意義，但是很多病人寧愿減少癥狀的負(fù)擔(dān)，以達(dá)到最大的機(jī)能和恢復(fù)生活。這個(gè)結(jié)果表明，長(zhǎng)期透析病人的癥狀負(fù)擔(dān)很重。

2 現(xiàn)有血液透析器的特點(diǎn)與不足

2.1現(xiàn)有血液透析器的特點(diǎn)

透析機(jī)也被稱為“人工腎”，透析膜是血液透析設(shè)備的核心部件，它對(duì)血液透析的治療起著至關(guān)重要的作用。血液透析膜是一種半透明的薄膜，它可以有效的利用血液和透析液的濃度梯度、滲透壓梯度、壓力梯度等因素，通過滲透壓、滲透壓、壓力梯度等因素來清除體內(nèi)的小分子，從而實(shí)現(xiàn)血液的凈化，同時(shí)，透析液還需要補(bǔ)充一定的離子，以取代人體的腎功能。透析膜的品質(zhì)直接影響到血液透析的療效。隨著血液透析膜材料的改進(jìn)和改良，已研制出很多有潛力的透析膜。

早期血液透析設(shè)備及透析機(jī)有以下幾種，一是，轉(zhuǎn)鼓透析設(shè)備。1943年，荷蘭的 Willem JohanKolff教授與工程師亨德里克·伯克合作，成功地研制出了世界上第一個(gè)轉(zhuǎn)鼓型人工腎臟，它的中心是一個(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤，其表面包裹著一層透明的透明薄膜，使其在一定程度上浸泡在透析液中，通過玻璃紙的半透膜性質(zhì)，可以進(jìn)行溶液與液體的交換。在1945年，柯爾夫在一位67歲的急性腎衰病人中使用了轉(zhuǎn)鼓式人工腎臟，經(jīng)治療后，病人的各項(xiàng)指標(biāo)均有改善，最后痊愈。在此基礎(chǔ)上，尼爾斯·阿爾瓦爾對(duì)該設(shè)備進(jìn)行了改造，使得它可以在正壓下進(jìn)行超濾，從而克服了過去僅靠滲透壓力進(jìn)行超濾的缺點(diǎn)。美國(guó)人造器官學(xué)會(huì)于1955年宣布將其投入臨床使用， Kolff轉(zhuǎn)鼓式人工腎臟已逐漸在歐洲及美國(guó)的一些醫(yī)院中推廣使用，為急性腎衰病人提供血液凈化。二是，雙蟠管狀透析機(jī)。加拿大的外科醫(yī)師戈登·穆雷在進(jìn)行人造腎臟的研究時(shí)，研究小組使用了一種新型的透析儀，將其制成了一種新型的透析儀。他們將一根鐵絲包裹在透析管的表面，以增大透析膜的面積?；钊呐蛎浐团艢馐箽夤男D(zhuǎn)，使肝素抗凝血經(jīng)股靜脈管道排出。1955年，科爾夫和他的同事一起開發(fā)了一種雙蟠管狀的人造腎臟，其中包括100升的血液透析池。三是，扁平式透析機(jī)。從六十年代開始，血液透析技術(shù)迅速發(fā)展。1960年，基爾在挪威首創(chuàng)了一種扁平透析機(jī)，該透析機(jī)是由三片高精度的聚丙烯片構(gòu)成，中間隔著兩片半透膜，血液在兩片膜間流動(dòng)，透析液在膜外面逆流。平板式透析機(jī)的膜面積為2.4～3.2平方米，血液腔容積為200～400毫升，體重為35～45公斤。四是，空心纖維透析機(jī)。1960年，世界上第一臺(tái)由800條長(zhǎng)10厘米長(zhǎng)、55微米的空心光纖透析機(jī)誕生。從此，家庭血液透析(HHD)成為一種腎替代療法。特別是在英國(guó)，美國(guó)，有20%的家庭血液透析病人。

近年來，家庭血液透析儀器技術(shù)的不斷進(jìn)步， 具有代表性的為英國(guó) Quanta SC+透析器，Quanta為英國(guó)的血液透析器械制造商，它的最新型號(hào) SC+，是歐洲目前使用最多的 HHD裝置，它將于2021年三月通過 FDA的批準(zhǔn)，并將很快在美國(guó)銷售。機(jī)器的體積：520 x 370 x 550 mm，體重32 kg，最大持續(xù)時(shí)間為8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間為300/500毫升/分鐘。產(chǎn)品既可以采用袋裝的成品透析液，也可以自配的透析水，支持各種標(biāo)準(zhǔn)的碳酸氫鹽。裝置的特點(diǎn)是采用一次性透析箱，所有的液體都不會(huì)與透析機(jī)器的內(nèi)部接觸，而且不需要進(jìn)行消毒。同時(shí)，它還是目前惟一一種將推拉式血液透析與微型透析裝置結(jié)合起來的設(shè)備，以增加血液凈化效率的產(chǎn)品。采用流量均衡系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)均衡容積，與平衡室保持一致，設(shè)計(jì)得很有創(chuàng)意。每隔一個(gè)循環(huán)，就會(huì)有22毫升的液體從透析機(jī)中出來，這樣的循環(huán)，效率和速度都很快。此外，美國(guó)NxStage System One專用透析機(jī)有兩個(gè)部分：一是，可以將自來水轉(zhuǎn)化成純水清洗和配制透析溶液的“Stage Pure Flow SL”系統(tǒng)。二是，主控臺(tái)。重量大約30.5公斤，大小適中，最大流量600毫升/分鐘。本裝置主要采用完整的透析液，如果將其與水源連接，可在7個(gè)小時(shí)之內(nèi)，用自來水生產(chǎn)60升的透析溶液，并可保存96個(gè)小時(shí)。System One是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的首款家用透析設(shè)備，也是美國(guó)最受歡迎的家庭血液透析設(shè)備，適合出差、旅游，方便攜帶，可以通過行李箱搬運(yùn)，攜帶方便。

2.2現(xiàn)有血液透析器的不足之處

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，透析膜材料的性能也在不斷提高，其中以纖維素薄膜和合成薄膜為原料的透析機(jī)在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，它具有較大的體積、較大的膜表面積、較高的透析率和較好的生物相容性。人們對(duì)尿毒癥的病理生理機(jī)理的了解越來越多，也在努力探索出更有效的方法來消除各種毒素，并將對(duì)流、吸附等理論應(yīng)用于血液凈化，使血液透析的模式變得越來越多樣化。

但是，由于透析膜是一種人工合成的薄膜，其表面與人體的血管內(nèi)皮細(xì)胞有一定的差異，并且由于其與血液的直接接觸而導(dǎo)致了身體的一些不良反應(yīng)。目前市場(chǎng)上常用的透析設(shè)備是一個(gè)帶有血液入口和透析液入口的透析絲管，其兩端分別設(shè)有血液入口、透析入口、血液出口和透析液出口，血液通過透析絲管與透析絲間的血液進(jìn)行交換，從而達(dá)到血液的純化。常規(guī)的透析機(jī)對(duì)血液的凈化效果不是很好，有些大分子的毒素不能通過常規(guī)的透析絲線，從而不能將大分子的毒素排出體外；有些透析機(jī)產(chǎn)品可以通過增加透析絲的滲透性來達(dá)到排出大分子毒素的目的，但是隨著大分子毒素的排除，透析液中的細(xì)菌也會(huì)侵入血液，從而引起感染。

血液透析的并發(fā)癥非常嚴(yán)重。血液透析作為一種常見的腎替代治療方法，長(zhǎng)期的血液透析會(huì)導(dǎo)致一系列的問題，如：感染、透析失調(diào)、心血管病、蛋白缺乏等。同時(shí)，血液透析的人也有可能會(huì)發(fā)生急性的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而引發(fā)多種疾病。

3 血液透析器高效安全設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)與方法

3.1理想標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)驗(yàn)證，標(biāo)準(zhǔn)透析器復(fù)用安全、高效，不但能降低透析費(fèi)用，還能避免感染現(xiàn)象，改善其生物相容性，減少補(bǔ)體及免疫系統(tǒng)活化，降低透析并發(fā)癥的幾率。但透析機(jī)的性能也會(huì)下降，從而提高了透析機(jī)和病人的感染風(fēng)險(xiǎn)，從而提高了透析并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，需要研究血液透析器高效安全設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

按照《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)透析器的主要評(píng)估指標(biāo)是：透析器肌酐、尿素氮清除率、高通量?jī)x、透析膜等。《指導(dǎo)原則》對(duì)有關(guān)的計(jì)算公式及測(cè)量方法作了較詳盡的闡述。由于透析儀產(chǎn)品在原理上需要選擇材料、技術(shù)參數(shù)等類似或類似的產(chǎn)品，因此，在臨床上，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的溶質(zhì)清除率比較接近，因此推薦使用非劣效性的方法。在血液透析期間，溶質(zhì)濃度會(huì)有很大的改變，所以在透析器中，高通量透析器的標(biāo)準(zhǔn)差較大，所以在這個(gè)時(shí)候，選擇非劣界值顯得特別重要。若無下限的選取太少，將會(huì)使臨床試驗(yàn)無法滿足假定的檢驗(yàn)，而太大的界值又無臨床意義。在設(shè)定非劣界值時(shí)，應(yīng)參照同類產(chǎn)品的臨床資料，并依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)非劣界進(jìn)行合理預(yù)測(cè)。有必要指出的是，在參考文獻(xiàn)時(shí)，不僅要注意文獻(xiàn)與申報(bào)產(chǎn)品的相似之處，還要注意文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)和方案的實(shí)驗(yàn)過程之間的異同。如果這兩個(gè)變量相差太大，那么在數(shù)據(jù)的選取上就會(huì)更慎重。

如果是新的設(shè)計(jì)參數(shù)，比如薄膜的厚度比目前市場(chǎng)上的任何一種產(chǎn)品都要大，那么這個(gè)時(shí)候就可以考慮進(jìn)行優(yōu)效性測(cè)試。優(yōu)效性是一個(gè)非常重要的參考數(shù)值，其可以較準(zhǔn)確地衡量出血液透析器是否能達(dá)到預(yù)期功能效果。因此，研究人員不能因?yàn)閿?shù)值不好測(cè)量，就忽視優(yōu)效性。在進(jìn)行優(yōu)效檢測(cè)時(shí)，應(yīng)該對(duì)其臨床價(jià)值進(jìn)行合理的評(píng)價(jià)，并對(duì)其進(jìn)行預(yù)先測(cè)試，以了解其實(shí)際狀況。并且，在樣本數(shù)量的計(jì)算中，要考慮到多個(gè)主要指標(biāo)，在計(jì)算時(shí)要根據(jù)測(cè)試效率作相應(yīng)的調(diào)整，若要使三項(xiàng)主要指標(biāo)都達(dá)到非劣性/優(yōu)效終點(diǎn)，則推薦將單一檢驗(yàn)效率調(diào)整至93%或更高，以保證整體的檢測(cè)效率不低于80%。一種理想的血液透析器應(yīng)該具備下列特征：一是，透析膜含有中分子的溶質(zhì)的高清除率。二是，不能使分子量大于35000的物質(zhì)(例如血液中的蛋白、血液中的細(xì)菌、病毒等)穿透。三是，具有適合(超過濾性能)的超濾滲透性能。四是，具有充分的濕度和抗壓力能力。五是，生物相容性好。無毒性、無抗原、無致熱原的危害。六是，可耐蒸氣或殺菌劑浸泡，經(jīng)殺菌后，薄膜的性質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化。

3.2創(chuàng)制方法與要素

血液凈化療法是指通過物理、化學(xué)、免疫等手段來排除身體中多余的水分和代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復(fù)合物等疾病，并通過適當(dāng)?shù)姆绞絹硌a(bǔ)充身體所需要的電解質(zhì)和堿基，包括一系列的不同技術(shù)，比如，腹膜透析、血液透析、血液濾過等對(duì)終末期腎病和急性腎損害的治療，是目前臨床上最成功的器官替代療法。透析機(jī)是血液透析的重要組成部分，它是血液透析的重要組成部分。創(chuàng)制安全可靠的血液透析器目的在于解決上述缺陷，提供一種高效、安全的血液過濾透析機(jī)及透析設(shè)備，可使血液中大分子毒素在安全條件下排出，具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全、有效等優(yōu)點(diǎn)。

創(chuàng)制一種高效率、安全的血液過濾透析機(jī)，它包括血液入口、血液出口和透析液出口，它還包括設(shè)置有低通量透析絲的負(fù)壓吸入口，并且高通量透析絲設(shè)置在其之間，低通量透析區(qū)和高通量透析區(qū)是按照低通量透析絲和高通量透析絲排列而成；透析液體進(jìn)口與透析液體出口使低通量透析絲連接，并與其隔離；該血液進(jìn)口與該血液出口都與該低通量透析區(qū)相連通；負(fù)壓吸入端口與高通量透析區(qū)相通。

在使用過程中，從透析液體進(jìn)口進(jìn)入低通量量的透析絲內(nèi)，再?gòu)耐肝鲆后w的出口處排出；血液從血液進(jìn)口進(jìn)入低通量透析區(qū)，與低通量的透析絲進(jìn)行液體交換，再排出。低通量透析區(qū)內(nèi)的血液依次通過低通量透析區(qū)、高通量透析區(qū)、低通量透析區(qū)，同時(shí)與低通量透析絲進(jìn)行液體交換，負(fù)壓吸引端口與負(fù)壓設(shè)備相連，高通量透析區(qū)形成負(fù)壓區(qū)，而大分子毒素通過高通量透析絲的側(cè)壁，將包含大分子的毒素及排出體外；這樣會(huì)導(dǎo)致血液濃縮，濃縮的血液與低通量透析絲進(jìn)行交換補(bǔ)充水分及小分子物質(zhì)，這樣既保證了透析的效率，又減少了因透析液直接入血引起感染的風(fēng)險(xiǎn)。示意圖：

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本文血液透析機(jī)及透析設(shè)備設(shè)計(jì)方案具有明顯優(yōu)點(diǎn)，這種血液濾過透析機(jī)和透析器可以通過設(shè)置高通量的透析區(qū)來排除血液中的大分子毒素，從而確保血液透析的安全性，防止大分子物質(zhì)進(jìn)入血液引起感染。本發(fā)明具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、操作方便、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，具有較好的安全性和較好的應(yīng)用前景。