李 俠，閆春霞，郭 萌，王雅彬，蘇 瑾

胃癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，目前以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療模式，然而超過(guò)60%的患者就診時(shí)已達(dá)Ⅲ期以上[1]。已有數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)OLFOX6方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)作為治療胃癌的一線化療方案，可明顯延長(zhǎng)中位生存時(shí)間，改善預(yù)后[2]。參芪扶正注射液以黃芪、黨參為主要成分，具有增強(qiáng)患者化療耐受力、提高腫瘤局部控制率、降低毒副反應(yīng)發(fā)生率、延長(zhǎng)中位生存時(shí)間、改善患者生存質(zhì)量等作用[3-5]。然而，目前尚缺乏參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案治療晚期胃癌的對(duì)比研究，且關(guān)于該治療方案對(duì)晚期胃癌患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平及B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)表達(dá)的影響也罕見(jiàn)報(bào)道。因此我們開展此項(xiàng)研究，以期讓患者最大程度獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月—2021年8月我院收治的晚期胃癌86例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院確診為胃腺癌[6]，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：胃轉(zhuǎn)移癌和胃殘端癌；合并其他惡性腫瘤；合并消化道急性出血、急性胃穿孔、賁門或幽門梗阻等急性并發(fā)癥并接受急診手術(shù)者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；臨床病理資料缺失。86例按治療方法分為觀察組和對(duì)照組各43例，2組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 2組晚期胃癌患者基本資料比較

1.2治療方法 對(duì)照組予FOLFOX6方案：第1日靜脈滴注奧沙利鉑(杭州中美華東制藥，批準(zhǔn)文號(hào)H20113457)130 mg/m2；第1日靜脈滴注亞葉酸鈣(江蘇奧賽康藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)H20060197)400 mg/m2；第1日靜脈滴注5-氟尿嘧啶(山東鳳凰制藥，批準(zhǔn)文號(hào)H20051312)400 mg/m2后以2400 mg/m2劑量持續(xù)靜脈滴注46 h。觀察組在上述基礎(chǔ)上予參芪扶正注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥，批準(zhǔn)文號(hào)Z19990065)250 ml每日1次靜脈滴注。2組均以21 d為1個(gè)治療周期，持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①腫瘤標(biāo)志物：采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定2組治療前后細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、組織多肽特異性抗原(TPS)和癌抗原125(CA125)水平；②炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TNF-α、sIL-2R、IL-6水平；③凋亡相關(guān)因子：采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)Bcl-2、Bax表達(dá)，應(yīng)用Image-Pro Plus 6.0圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行半定量分析，以積分光密度(IOD)值表示結(jié)果；④T淋巴細(xì)胞亞群：應(yīng)用FACS CantoⅡ流式細(xì)胞儀，采用直接免疫熒光法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3+、CD4+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值；⑤近期療效：根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)[7]，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，2組血清CYFRA21-1、NSE、TPS和CA-125水平均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組晚期胃癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2治療前后炎性因子比較 治療后，2組血清TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組晚期胃癌患者治療前后炎性因子比較

2.3治療前后凋亡相關(guān)因子比較 治療后，2組Bcl-2 IOD值均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，2組Bax IOD值均較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組晚期胃癌患者治療前后凋亡相關(guān)因子積分光密度值比較

2.4治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療后，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均較治療前明顯升高，而對(duì)照組均較治療前明顯下降，且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組晚期胃癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組晚期胃癌患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

目前化療仍是治療胃癌的主要手段，王文工等[8]報(bào)道化療可有效減緩腫瘤增長(zhǎng)，通過(guò)上調(diào)小鼠胃癌組織內(nèi)p53表達(dá)并降低Bcl-2來(lái)抑制胃癌細(xì)胞增殖。而FOLFOX6方案是治療胃癌的一線化療方案，雖已被臨床證實(shí)可有效延長(zhǎng)患者生存期，但毒副作用較大，化療耐藥、免疫抑制等因素導(dǎo)致部分體質(zhì)虛弱者難以按期接受治療。近年研究表明，中醫(yī)藥可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移，并且可多機(jī)制、多途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥、減毒增效[9-10]。

參芪扶正注射液由黃芪和黨參提取物組成，可達(dá)扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪雙向免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)顯著，可增強(qiáng)免疫細(xì)胞和骨髓細(xì)胞活性，誘導(dǎo)網(wǎng)織紅細(xì)胞和骨髓巨核細(xì)胞功能恢復(fù)，減輕化療所致骨髓抑制；其中黃芪多糖可經(jīng)阻礙腫瘤細(xì)胞增殖和遷移侵襲、抗腫瘤血管和淋巴管增生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抗癌作用，并可增強(qiáng)化療藥物抗癌效應(yīng)；黃芪甲苷可抑制胃癌細(xì)胞BGC823增殖、遷移及侵襲，可能與調(diào)控nm23基因及基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-7、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1表達(dá)有關(guān)，同時(shí)可通過(guò)上調(diào)Bax表達(dá)并下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白1、多藥耐藥基因-1/P-糖蛋白、Bcl-2表達(dá)來(lái)提高胃癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，拮抗多藥耐藥；黃芪總皂苷作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，可抑制小鼠移植性腫瘤H22生長(zhǎng)，其抗腫瘤作用與上調(diào)p53基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[11-12]。此外，黨參可改善化療對(duì)機(jī)體免疫抑制作用，抗腫瘤作用顯著[13-14]。已有研究表明，參芪扶正注射液可有效抑制人乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞增殖，并可降低胃癌細(xì)胞增殖及體外侵襲轉(zhuǎn)移能力[15-16]。趙芝鑫和陳耿臻[17]報(bào)道參芪扶正注射液可直接或間接通過(guò)抑制炎性因子釋放調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路，抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖，降低細(xì)胞遷移能力。周錢梅和蘇式兵[18]報(bào)道參芪扶正注射液經(jīng)調(diào)控免疫細(xì)胞可改善乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231對(duì)順鉑化療的敏感性。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CYFRA21-1、NSE、TPS、CA125及TNF-α、sIL-2R、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均明顯高于對(duì)照組，證實(shí)參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可有效降低晚期胃癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，推測(cè)其可能通過(guò)改善腫瘤組織周圍微環(huán)境、誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖分化、調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群平衡、抑制炎性因子釋放、增強(qiáng)化療敏感性等途徑來(lái)達(dá)到上述效果。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后Bcl-2 IOD值明顯低于對(duì)照組，Bax IOD值明顯高于對(duì)照組，提示參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可能通過(guò)上調(diào)Bax表達(dá)、下調(diào)Bcl-2表達(dá)來(lái)提高胃癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Bcl-2在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，可延長(zhǎng)細(xì)胞生存期、提高細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的抵抗能力；而Bax結(jié)合Bcl-2后可轉(zhuǎn)變?yōu)锽cl-2/Bax二聚體，經(jīng)改變二聚體比例介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程[19]。參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案可能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，改善化療敏感性，并經(jīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡途徑來(lái)拮抗化療耐藥、增效減毒。此外，本研究觀察組臨床療效較對(duì)照組好，與ZHANG等[20]報(bào)道結(jié)論相似，證實(shí)該方案治療晚期胃癌近期療效確切，推測(cè)其抗腫瘤效應(yīng)可能與阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促使其分化和凋亡、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性、逆轉(zhuǎn)化療所致多藥耐藥等有關(guān)。

綜上，參芪扶正注射液輔助FOLFOX6方案治療晚期胃癌近期臨床效果確切，對(duì)改善患者腫瘤標(biāo)志物、炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群、凋亡相關(guān)因子水平和化療敏感性均有積極意義。