唐毅華 秋超 蔣慶雨 張卓一

阿替普酶是目前治療發(fā)病4.5 h 內(nèi)急性腦梗死的理想藥物，但高齡腦梗死患者接受靜脈溶栓治療的比例卻很低[1]。人們對(duì)靜脈溶栓的接受程度低，多是認(rèn)為靜脈溶栓可使出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但獲益卻可能不明顯。為了探討注射用阿替普酶靜脈溶栓治療高齡輕型腦梗死的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月1 日至2020 年5 月30日在杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的發(fā)病4.5 h內(nèi)入院的高齡（年齡≥75 歲）急性輕型腦梗死患者共54 例，其中男性34 例、女性20 例；年齡76～92歲，平均年齡（80.94±3.66）歲；合并高血壓病史38 例、糖尿病病史10 例、冠心病史9 例、腦梗死病史10 例、心房顫動(dòng)病史12 例；吸煙史20 例，飲酒史13 例；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（national institute of health stroke scale，NIHSS）≤3 分。所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦腦梗死診治指南2018》[2]，經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)存在新發(fā)腦梗死；并剔除合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等臟器功能損害患者。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并通過，所有研究患者或家屬均簽署知情同意書。隨機(jī)分為靜脈溶栓組（28 例）和藥物治療組（26 例）。兩組患者的一般資料和入院時(shí)NIHSS、改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分比較見表1。兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組均給予阿托伐他汀鈣強(qiáng)化降脂及其他常規(guī)治療。靜脈溶栓組應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療。具體用法為：阿替普酶0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，先1 min 內(nèi)靜推總劑量的10%，剩余劑量1 h 內(nèi)靜脈微泵泵入。溶栓后即刻和24 h 均需復(fù)查頭顱CT，若2 次均無顱內(nèi)出血，開始予拜阿司匹林腸溶片200～300 mg 口服，每日一次。2 周后改為拜阿司匹林腸溶片100 mg 口服，每日一次，療程為6 個(gè)月。藥物治療組：第1 天給予拜阿司匹林腸溶片100 mg和硫酸氫氯吡格雷片300 mg 口服，每日一次；第2 天，給予拜阿司匹林腸溶片100 mg和硫酸氫氯吡格雷片75 mg 口服，每日一次。21 d 后改為拜阿司匹林腸溶片100 mg 口服，每日一次，療程為6 個(gè)月。兩組患者治療中若出現(xiàn)顱內(nèi)出血等情況，立即停用抗血小板藥物。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) ①比較兩組患者入院時(shí)、治療后1 d、7 d、90 d的NIHSS 評(píng)分。②比較兩組患者的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。③比較兩組患者發(fā)生顱內(nèi)出血情況及腦梗死相關(guān)性肺炎情況。④比較兩組患者治療90 d 后預(yù)后情況。mRS 預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：mRS評(píng)分0～2 分，結(jié)局良好；mRS 評(píng)分3～6 分，結(jié)局不良[4]。⑤比較兩組患者治療90 d 后腦梗死復(fù)發(fā)情況。⑥比較兩組治療后1 d、7 d 的臨床療效：根據(jù)NIHSS評(píng)分[3]的變化情況評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后1 d，靜脈溶栓組患者的臨床總有效率為60.71%，明顯高于藥物治療組（23.08%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.81，P＜0.05）。治療后7 d，靜脈溶栓組的臨床總有效率為71.43%，高于藥物治療組（46.15%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.57，P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較見表2

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較/分

由表2 可見，入院時(shí)，兩組NIHSS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.46，P＞0.05）；治療1 d 后，靜脈溶栓組NIHSS 評(píng)分明顯低于藥物治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.04，P＜0.05）；治療后7 d，靜脈溶栓組NHISS 評(píng)分與藥物治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.22，P＞0.05）。治療后90 d 兩組NIHSS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.49，P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較 治療后1 d 內(nèi)，靜脈溶栓組的出血不良事件（包括顱內(nèi)出血、牙齦出血、皮下出血及消化道出血）發(fā)生率為28.57%，藥物治療組未發(fā)生不良反應(yīng)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.60，P＜0.05）。治療后7 d 內(nèi)，靜脈溶栓組的出血不良事件發(fā)生率為21.43%，高于藥物治療組（3.85%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.30，P＞0.05）。

2.4 兩組患者發(fā)生顱內(nèi)出血情況及腦梗死相關(guān)性肺炎比較 靜脈溶栓組在治療期間發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化3 例（10.71%），出現(xiàn)頸髓出血1 例（3.57%）；藥物治療組治療期間發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化1 例（3.85%），兩組在顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.73，P＞0.05）。在腦梗死相關(guān)性肺炎方面，靜脈溶栓組有7 例（25.00%），藥物治療組有1 例（3.85%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.78，P＜0.05）。

2.5 治療90 d 后預(yù)后情況比較 治療后90 d 隨訪患者，靜脈溶栓組2 例失訪，1 例死亡；藥物治療組2 例失訪。靜脈溶栓組患者的mRS 評(píng)分為（1.00±1.04）分，藥物治療組為（1.38±1.01）分，兩組mRS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.28，P＞0.05）。

2.6 出院6 個(gè)月腦梗死復(fù)發(fā)情況比較 治療后6 個(gè)月隨訪患者，靜脈溶栓組2 例失訪，1 例死亡；藥物治療組3 例失訪。靜脈溶栓組腦梗死復(fù)發(fā)為1 例（4.00%），藥物治療組為3 例（13.04%），兩組腦梗死復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.37，P＞0.05）。

3 討論

急性輕型腦梗死的治療關(guān)鍵在于腦組織的早期再灌注，如果不及時(shí)在時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓，阻塞的腦血管會(huì)持續(xù)阻斷腦組織的血流供應(yīng)，使腦組織長(zhǎng)期缺血缺氧，發(fā)生不可逆的損傷，甚至留下嚴(yán)重的后遺癥[3]。但對(duì)于急性輕型腦梗死是否需靜脈溶栓目前結(jié)論尚不統(tǒng)一，目前多針對(duì)18～80 歲的急性輕型腦梗死患者，關(guān)于高齡輕型腦梗死靜脈溶栓的研究鮮有報(bào)道。

本次研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓組患者治療后1 d NIHSS 評(píng)分明顯低于藥物治療組（P＜0.05），表明在臨床療效方面，治療后1 d 靜脈溶栓組的治療有效率明顯優(yōu)于藥物治療組，靜脈溶栓可以明顯改善高齡輕型腦梗死患者的早期功能預(yù)后。此結(jié)果與歐洲急性腦梗死協(xié)會(huì)研究大致相仿[5]。結(jié)合現(xiàn)有的研究報(bào)道，其可能的原因?yàn)榘⑻嫫彰钙鹦а杆伲诜幬锲鹦Ь徛?，治?4 h 內(nèi)口服藥物尚未在體內(nèi)達(dá)到有效的藥物治療濃度且疾病仍在進(jìn)展等有關(guān)。

靜脈溶栓對(duì)輕型腦梗死發(fā)病3 個(gè)月后功能預(yù)后的影響，目前各研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。Pooja 等[6]研究指出阿替普酶治療較抗血小板藥物并未有效改善患者發(fā)病后90 d 功能缺損評(píng)分。郭明潔等[7]研究中也指出靜脈溶栓不能明顯減少患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，甚至靜脈溶栓組90 d 的預(yù)后不如抗血小板藥物治療組。而Isabelle 等[8]試驗(yàn)指出，阿替普酶靜脈溶栓可能增加患者康復(fù)的可能性。本次研究結(jié)果顯示，兩組患者在臨床療效、治療后7 d 及90 d 的NIHSS 評(píng)分、90 d 的預(yù)后情況及6 個(gè)月腦梗死復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），結(jié)果提示靜脈溶栓治療可使高齡輕型腦梗死患者的早期神經(jīng)功能缺損癥狀迅速緩解，但對(duì)治療后7 d 神經(jīng)功能缺損癥狀改善方面、治療后90 d患者預(yù)后及腦梗死的復(fù)發(fā)情況上較藥物治療組并無明顯改善。

靜脈溶栓存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加是患者未給予溶栓治療的主要原因[9]。Ge 等[10]研究指出溶栓治療可增加了急性輕型腦梗死患者出血風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)增加病死率。同時(shí)有研究認(rèn)為，在溶栓后1 d 內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血比率高達(dá)85%～90%，僅少數(shù)患者顱內(nèi)出血于腦梗死發(fā)病1 d 發(fā)生。本次研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓組治療后1 d 內(nèi)的總出血風(fēng)險(xiǎn)（包括：牙齦出血、皮膚出血、消化道出血及腦出血等）較藥物治療組明顯增高，但在嚴(yán)重中樞系統(tǒng)出血事件方面（包括：顱內(nèi)出血、脊髓出血等），兩組比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明了靜脈溶栓可導(dǎo)致高齡輕型腦梗死患者治療早期的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但并不增加后期的出血發(fā)生率。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，靜脈溶栓的急性輕型腦梗死患者發(fā)生顱內(nèi)出血的比例在2%～3%，且不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本次研究中，靜脈溶栓組顱內(nèi)出血發(fā)生率（14.28%）較既往研究明顯增高。結(jié)合既往研究，高齡輕型腦梗死靜脈溶栓的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高的影響因素可能與研究對(duì)象為阿替普酶劑量過大、患者發(fā)病后獲得溶栓治療的時(shí)間、患者自身的狀態(tài)（如年齡、梗死范圍、合并其他嚴(yán)重疾?。┑扔嘘P(guān)[12]。同時(shí)，靜脈溶栓可使腦梗死相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較藥物治療組增高，但多為輕癥肺炎，但其機(jī)制目前尚不明確。

綜上所述，高齡輕型腦梗死患者行靜脈溶栓治療還是相對(duì)安全的，其雖然會(huì)增加腦梗死相關(guān)性肺炎的發(fā)生率及治療后早期的出血風(fēng)險(xiǎn)，但多表現(xiàn)在牙齦出血及皮膚出血等癥狀輕微的出血方面，并不增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。但本次研究為單中心研究，納入的病例較少，其臨床研究結(jié)果需進(jìn)一步納入更多樣本量，并進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究。