梁 樂，魚麗萍，張 迪，何青青，林睿娟，惠嬌嬌，朱 琳*

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是導(dǎo)致空腹或餐后低血糖的罕見病因，其特征是未接觸外源性胰島素或胰島素促泌劑的患者體內(nèi)出現(xiàn)高滴度胰島素自身抗體而引發(fā)高胰島素血癥性低血糖[1]。日本學者平田等報道的第一例IAS是一位47歲的日本男性患者，故也稱為平田病(Hirata disease)[2]。亞洲人群中IAS的發(fā)病率高于高加索人群，在日本，IAS是繼胰島素瘤和胰腺外腫瘤之后引發(fā)低血糖癥狀的第三大原因。遺傳、環(huán)境因素以及含巰基藥物的使用是引起IAS的已知原因[3]。甲巰咪唑(Methimazole，MMI)是治療Graves病及其他甲狀腺功能亢進癥的首選藥物，MMI引起的IAS的發(fā)病率也逐年上升，咸陽市第一人民醫(yī)院臨床藥師在參與內(nèi)分泌病區(qū)查房期間發(fā)現(xiàn)一例使用甲巰咪唑?qū)е翴AS的病例，為了解MMI致IAS的臨床特點，我們收集國內(nèi)外MMI致IAS的病例進行匯總分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“甲巰咪唑”“胰島素自身免疫綜合征”“他巴唑”為中文檢索詞，以“insulin autoimmune syndrome”或“IAS”和“methimazole”或“MMI”為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Embase、維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(截至2021年1月)，收集MMI相關(guān)IAS的病例報告類文獻，再加上咸陽市第一人民醫(yī)院收治的1例病例進行病例分析。文獻納入標準：①IAS發(fā)生在使用MMI之后，未使用外源性胰島素或胰島素促泌劑，且作者判定IAS與MMI相關(guān)；②臨床資料完整；③文獻語種限定為英文或中文。排除標準：①重復(fù)報道及未公開發(fā)表的病例；②文獻類型非病例報告。

1.2 方法 由2名中級以上職稱的臨床藥師獨立進行文獻篩選和資料提取，交叉核對后選定納入分析的文獻，詳細閱讀文獻并按照納排標準提取文獻相關(guān)數(shù)據(jù)，遇到分歧時共同討論解決。提取患者如下信息：文獻第一作者、患者一般情況(國籍、性別、年齡、原發(fā)疾病、合并用藥情況、甲狀腺功能亢進病程、MMI過敏史等)、MMI日劑量和用藥至診斷IAS的時間、低血糖發(fā)生時的表現(xiàn)、糖化血紅蛋白、胰島素/C肽摩爾比、IAS相關(guān)抗體表達、基因分型、干預(yù)措施、胰島素自身抗體消失時間等。對所獲得的數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻收集及患者基本信息 共收集到相關(guān)病例報告類文獻56篇，其中中文文獻45篇，英文文獻11篇；報道患者63例，加上咸陽市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例病例，共64例病例納入分析。其中中國59例，韓國3例[4-5]，非洲裔美國人2例[6-7]。男性13例(20.31%)，女性51例(79.69%)，其中1人為孕婦。年齡15～76歲，其中<18歲3例，≥60歲3例。病例報告中95.31%為Graves甲亢，其中2例患者同時合并自身免疫性疾病，如白癜風或強制性脊柱炎。詳見表1。

表1 64例患者基本情況匯總

2.2 MMI用藥情況及發(fā)生低血糖特點 31例患者服用MMI日劑量為20～40 mg。9例患者既往使用MMI時出現(xiàn)全身瘙癢伴皮疹的不良反應(yīng)；19例患者存在合并用藥情況，合并用藥為1～4種，其中12例合并使用普萘洛爾，1例合并使用還原型谷胱甘肽，1例合并使用非洛地平片。

61例患者中服用MMI至發(fā)生IAS發(fā)生的時間為4天～8個月，≤2周者為29例；42.62%的患者表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮癥狀，如出汗、心悸、焦慮、手抖、頭暈及饑餓感，57.28%的患者表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如神志不清、認知障礙、抽搐和昏迷[8]。51.26%的患者發(fā)生低血糖的時間無規(guī)律，23.08%的患者低血糖的發(fā)生時間為夜間或清晨。具體匯總結(jié)果見表2。

表2 MMI用藥情況及發(fā)生低血糖臨床特征

2.3 實驗室檢查 如表3所示，57例患者發(fā)生低血糖時血糖≤2.8 mmol/L；28例患者低血糖發(fā)生時血清胰島素水平≥1 000 mIU/L；7例患者血清C肽濃度<5.00 ng/ml，8例患者血清C肽濃度≥20 ng/ml；口服75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)顯示22例患者為空腹低血糖，12例患者為糖尿病曲線，5例患者為3～5 h低血糖。如表4所示，61例患者中僅有1例患者胰島素自身抗體為陰性，其余均為陽性。1例患者胰島細胞抗體為陰性；4例患者谷氨酸脫羧酶抗體為陽性。23例患者糖化血紅蛋白均<6.5%。10例患者進行基因檢測，5例基因型為HLA-DRB1*0406。

表3 IAS患者實驗室檢查結(jié)果

表4 MMI致IAS相關(guān)抗體表達

2.4 影像學檢查 46例患者同時行腹部或胰腺計算機斷層掃描檢查(CT)，12例患者進行腹部或胰腺B超，8例患者行胰腺磁共振檢查(MRI)，62例患者影像學檢查未見明顯異常，1例患者CT檢查提示胰尾有囊腫，1例患者CT檢查提示胰尾不規(guī)則增粗。

2.5 治療及預(yù)后 64例患者中僅有1例患者未停用MMI而給予糖皮質(zhì)激素類藥物，3個月后患者胰島素自身抗體滴度降至14 U/ml(正常范圍<5 U/ml)；16例患者僅僅通過停用MMI即可改善低血糖癥狀，IAA下降或恢復(fù)正常的時間為(4.53±2.37)個月；32例患者停藥同時給予糖皮質(zhì)激素對癥治療，IAA下降或恢復(fù)正常的時間為(3.86±2.83)個月。42例患者病例報告中提及后續(xù)甲狀腺功能亢進治療方案，有23例患者治療方案調(diào)整為丙硫氧嘧啶，其中2例患者后續(xù)調(diào)整為131I治療，18例患者停用MMI后直接改為131I治療，2例患者行甲狀腺切除術(shù)。

3 討論

IAS于1970年由Hirata首次報道，1983年發(fā)現(xiàn)IAS的發(fā)生與接觸含巰基的藥物有關(guān)。20世紀90年代，對IAS發(fā)病機制進行了大量研究，如1992年描述了與特異性免疫原性決定因素有關(guān)，1995年確定IAS為VII型超敏反應(yīng)的一種形式。IAS可發(fā)生在合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者中，其誘因有病毒感染(如麻疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒等)[9]、使用含巰基的藥物(如MMI、α-硫辛酸、還原型谷胱甘肽、卡托普利等)或有些藥物本身無巰基但其代謝產(chǎn)物含有巰基(如泮托拉唑、氯吡格雷)。發(fā)生低血糖的機制可能為含巰基或代謝產(chǎn)物含巰基的藥物破壞了內(nèi)源性胰島素的二硫鍵，使其具有免疫原性，從而誘導(dǎo)胰島素自身抗體(Insulin autoantibodies，IAA)產(chǎn)生，當進餐或口服葡萄糖后，血中葡萄糖濃度升高可持續(xù)刺激胰島素分泌，由于IAA具有高結(jié)合力，可結(jié)合胰島素形成抗原-抗體復(fù)合物，使內(nèi)源性胰島素無法發(fā)揮作用[10]。餐后血糖升高可持續(xù)刺激胰腺B細胞產(chǎn)生胰島素，同時IAA具有低親和力的特點，又可導(dǎo)致已結(jié)合的胰島素進一步釋放，使游離胰島素水平升高，故呈現(xiàn)高胰島素血癥性低血糖。

本研究表明，MMI導(dǎo)致的IAS中女性患者多于男性患者，其中患有Graves甲亢的患者高達95.31%。本研究顯示，93.75%的患者發(fā)生低血糖時血糖水平低于2.80 mmol/L，最低血糖為0.70 mmol/L；非糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥狀應(yīng)推薦IAA作為檢測指標之一，結(jié)果顯示，98.36%的患者IAA為陽性，1例患者IAA為陰性，可能的原因為IAA最常見的是IgG抗體，但也有其他免疫球蛋白分型如IgA、IgM，而商業(yè)試劑盒僅對IgG特異性檢測，若患者存在IgA或IgM抗體，則可能導(dǎo)致IAA檢測結(jié)果呈陰性[11]；OGTT結(jié)果顯示，在IAS患者未呈現(xiàn)明顯特征，該研究結(jié)果與SUN等[12]的研究相似，僅可以確定血糖升高時葡萄糖、胰島素和C肽的波動趨勢。本研究表明，51.28%的患者低血糖發(fā)生的時間無規(guī)律，可發(fā)生在餐前、餐后，輕度高血糖通常在餐后早期發(fā)生，個別患者可表現(xiàn)出交替的低血糖和高血糖。本研究中3例IAS患者胰島素與C肽的摩爾比<1，在正常生理狀態(tài)下胰腺B細胞以等摩爾比例分泌胰島素和C肽，這兩種分子的半衰期不同，胰島素為5～10 min，C肽為30～35 min，因此正常生理狀態(tài)下胰島素與C肽的摩爾比應(yīng)<1[13]，IAS患者中由于IAA與胰島素結(jié)合導(dǎo)致胰島素半衰期延長，其濃度顯著升高，理論上可使胰島素與C肽摩爾比>1，因此胰島素與C肽摩爾比相對較高時提示IAS，但當胰島素與C肽摩爾比<1時，也不應(yīng)排除IAS的診斷，分析原因可能為：①嚴重低血糖時導(dǎo)致大量C肽釋放，甚至超過了胰島素和抗體結(jié)合的量；②IAA與胰島素結(jié)合的能力不同所致。

在日本人群中觀察到IAS與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)-DR4之間存在強烈的相關(guān)性，進一步發(fā)現(xiàn)患者IAS易感性與攜帶HLA-DR4*0406密切相關(guān)，而這個基因型在高加索人群中很少見。本研究中5例患者攜帶的基因型為HLA-DRB1*0406，其余5例患者存在HLA-DR4、HLA-DRB1*0406/0501、HLA-DRB1*0406/0901、HLA-DRB1*0405/0407的等位基因，未再進行精確分型。研究表明，攜帶HLA-DRB1*0406的Graves甲亢患者服用MMI后易發(fā)生IAS，可能機制為HLA-DRB1*0406編碼絲氨酸，暴露于MMI等還原性物質(zhì)時，胰島素A鏈特定片段與其多肽結(jié)合位點具有高親和性，從而刺激T細胞系增殖致IAA生成增多[14]。

本研究結(jié)果顯示，16例患者僅通過停藥就可使IAA滴度下降或正常；部分患者停用MMI后給予飲食調(diào)整，如低碳水化合物飲食、少量多餐[15]，目的旨在減少餐后早期高血糖狀態(tài)以及由此引起的胰島素分泌增多，可防止低血糖發(fā)作。有研究表明，給予α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可預(yù)防餐后高血糖，減少IAS患者血糖的波動。本研究中32例患者給予糖皮質(zhì)激素治療，鑒于IAS具有自身免疫性，嚴重病例可給予糖皮質(zhì)激素[16]、其他治療方法如免疫抑制劑或血漿置換[17]，本研究中無患者使用這兩種治療方法。

綜上所述，自身免疫性低血糖比較罕見，當患者具有遺傳易感性并服用MMI出現(xiàn)低血糖癥狀時，應(yīng)考慮IAS的可能性，盡早行胰島素自身抗體檢測可減少影像學等醫(yī)療費用支出以及不必要的手術(shù)操作。