楊 蓉，張煥萍

0 引言

哮喘是一種以支氣管高反應(yīng)性和氣道炎癥為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，重癥哮喘占全球哮喘患者的3%～10%。2021版全球哮喘防治倡議指南(Global initiative for asthma，GINA 指南)將重癥哮喘定義為使用了大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid，ICS)+長效β2受體激動劑(Long-acting beta 2-agonist，LABA)哮喘控制仍不理想，或者需要大劑量ICS+LABA才能維持哮喘控制。歐洲呼吸學(xué)會和美國胸科學(xué)會將重癥哮喘定義為哮喘需要高劑量ICS加第1種控制藥物(LABA或白三烯調(diào)節(jié)劑等)加或不加全身糖皮質(zhì)激素，以保持疾病控制，通過GINA4或5級方案或歐洲呼吸學(xué)會和美國胸科學(xué)會定義的重癥哮喘的控制方案仍未達(dá)到控制的哮喘患者，可考慮添加生物制劑等[1-2]。重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘是重癥哮喘的一種表型，部分患者盡管持續(xù)使用高劑量ICS,聯(lián)合或不聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素(Oral corticosteroid，OCS)，哮喘癥狀仍頻繁惡化并伴有持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。重癥哮喘導(dǎo)致哮喘控制不良、肺功能受損、生活質(zhì)量下降，因哮喘加重導(dǎo)致急診住院次數(shù)增加，且長期口服糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括高血壓、高膽固醇血癥、肥胖、骨質(zhì)疏松以及糖尿病等[3]。美泊利單抗是第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)銷售的用于治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的靶向藥物，本文對美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 美泊利單抗的作用機制

白介素-5(Interleukin 5，IL-5)屬于細(xì)胞因子超家族，是由2個相同的多肽鏈組成的一種糖蛋白[4]。IL-5受體是由α和β 2個不同亞基組成的多肽鏈，IL-5可以特異性結(jié)合IL-5受體的α亞基，通過JAK/STAT、Btk和Ras/Raf-ERK信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而對嗜酸性粒細(xì)胞在血液及局部組織中的分化、成熟、遷移到相應(yīng)部位以及預(yù)防嗜酸性粒細(xì)胞凋亡發(fā)揮重要作用[5]。嗜酸性粒細(xì)胞是導(dǎo)致哮喘氣道炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞，活化的嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放各種蛋白、細(xì)胞因子及趨化因子損害氣道上皮細(xì)胞，引起炎癥細(xì)胞聚集，從而參與哮喘發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。美泊利單抗是第一個人源化IL-5單克隆抗體，它能特異性結(jié)合人體的IL-5，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面上IL-5受體的特異性亞基相互作用，從而減少血液及氣道中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量[6-7]。

2 美泊利單抗可能適用的人群

2015年11月FDA批準(zhǔn)美泊利單抗用于治療12歲及以上的重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者[8]?，F(xiàn)美泊利單抗已經(jīng)在日本、加拿大、歐洲、澳大利亞、美國等得到批準(zhǔn)，國內(nèi)的美泊利單抗類似藥正處于臨床前階段。2019年9月美泊利單抗治療的適用人群已經(jīng)擴展至6～11歲兒童。Gupta等[9]的研究證實了美泊利單抗在6～11歲兒童嗜酸性粒細(xì)胞哮喘治療中的長期安全性。2020年GINA指南推薦IL-5單克隆抗體用于在前一年有多次重癥哮喘惡化及外周血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)≥0.3×109/L的患者[1]，歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會建議使用IL-5單克隆抗體治療重癥不受控制的成人嗜酸性粒細(xì)胞哮喘，當(dāng)血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)≥0.15×109/L時，啟動抗IL-5治療[2]。GINA指南和歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會都推薦將IL-5單克隆抗體作為重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的附加治療，但是2個指南對啟動治療的起始外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)閾值的推薦存在差異。Yancey等[10]的研究提供了將血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)≥0.15×109/L作為啟動美泊利單抗治療的依據(jù)。值得注意的是，由于OCS的使用使某些可能需要美泊利單抗治療的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)達(dá)不到上述閾值。Kavanag等[11]認(rèn)為，哮喘癥狀控制好、OCS劑量少的哮喘患者使用美泊利單抗治療后可能取得更好的結(jié)果，而且應(yīng)該在治療后16～24周評估治療反應(yīng)。Pertzov等[12]的研究也證實可以在美泊利單抗治療后6個月內(nèi)評估對治療的反應(yīng)。Kroes等[13]認(rèn)為，美泊利單抗在治療高嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)聯(lián)合高呼出氣一氧化氮(Fenoprofen，F(xiàn)eNO)的患者中可能會獲益更大。Shrimanker等[14]進(jìn)行了一項事后分析，將參與者根據(jù)其基線外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和FeNO分成4個亞組，結(jié)果顯示，高嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)(≥0.15×109/L)聯(lián)合高FeNO(≥25 ppb)的參與者對美泊利單抗治療有最大反應(yīng)。對美泊利單抗治療反應(yīng)者特征的認(rèn)識可以預(yù)測對美泊利單抗的治療反應(yīng)最好的患者，從而確保這些患者能從美泊利單抗的持續(xù)治療中獲益。

3 美泊利單抗的用法用量

美泊利單抗的給藥劑量為每4周皮下注射100 mg，美泊利單抗不經(jīng)過腎臟代謝，老年患者存在肝腎功能損害時不需要調(diào)整劑量[15-17]。2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了美泊利單抗的2種新的給藥方法，即患者可以使用預(yù)填充的安全注射器及自動注射器自行在家給藥[18]。Ortega等[19]的研究把患者隨機分配到美泊利單抗75 mg靜脈注射組、100 mg皮下注射組及安慰組，結(jié)果顯示，皮下注射組的年惡化率、急診或住院次數(shù)低于靜脈注射組，且George呼吸問卷評分及哮喘控制問卷5(Asthma control questionnaire-5，ACQ-5)評分改善大于靜脈注射組。然而，目前被批準(zhǔn)用于臨床的只有皮下注射一種給藥途徑。對于6～11歲兒童的用量目前經(jīng)過研究的方案是體重<40 kg者，每4周皮下注射40 mg，體重≥40 kg者，每4周皮下注射100 mg。Gupta等[9]的研究證實了此方案的安全性及有效性。

4 美泊利單抗的療效評估

國外研究通過比較重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者使用美泊利單抗前后肺功能變化、實驗室指標(biāo)變化、自我感覺變化等來評估治療療效。近年來大量研究顯示,美泊利單抗可以減少哮喘加重頻率、改善哮喘控制、減少吸入及口服激素的劑量、改善生活質(zhì)量、改善肺功能、減少哮喘患者的住院次數(shù)及急診就診次數(shù)。

4.1 哮喘控制、哮喘加重頻率以及口服激素變化 大量研究表明,使用美泊利單抗治療可以使重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)減少、口服糖皮質(zhì)激素量減少甚至停用。Agache等[20]于2020年進(jìn)行了一項關(guān)于5種生物制劑治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的療效及安全性的系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示，美泊利單抗能夠減少哮喘急性加重頻率(95%CI：0.38～0.66)、使口服激素減少50%以上(95%CI：1.07～2.41)，而且該項綜述使用ACQ-5評分以及哮喘總癥狀評分評估了使用美泊利單抗后的哮喘控制情況，結(jié)果顯示，美泊利單抗能夠改善哮喘控制(95%CI:0.56～0.31)。Pertzov等[12]進(jìn)行的一項關(guān)于美泊利單抗在重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的療效及安全性的前瞻性真實隊列研究，納入了61例重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者，結(jié)果顯示，美泊利單抗顯著降低哮喘的急性加重率及OCS的依賴性。Bel等[21]進(jìn)行了一項涉及135例重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，結(jié)果顯示，美泊利單抗治療使患者口服糖皮質(zhì)激素量明顯減少。Kallieri等[22]進(jìn)行了一項真實世界的隨訪研究，對42例基線時接受OCS維持劑量治療的患者進(jìn)行了分析，其中17例(40%)患者在使用美泊利單抗治療1年后完全停用了激素。雖然美泊利單抗治療可以減少患者口服激素的劑量，但仍不推薦在開始使用美泊利單抗時就停用激素[17]。

4.2 肺功能的改善 評價肺功能的指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(FEV1/FVC)、最大呼氣中期流量(Forced expiratory flow，F(xiàn)EF 25%～75%)、呼氣峰值流速等。

國外已發(fā)表的研究對于美泊利單抗治療組患者用藥后的肺功能的變化的報道存在差異[19,23-25]。早期的部分研究顯示，美泊利單抗治療后患者肺功能未得到明顯改善[23]，Leckie等[24]進(jìn)行了一項24人的隨機對照試驗，結(jié)果顯示，使用美泊利單抗治療16周后，患者的FEV1、呼氣峰值流速等未見明顯改善。Flood-Page等[25]的研究具有相似的結(jié)果，分析原因可能為美泊利單抗治療時間短、哮喘患者的異質(zhì)性等。近年來隨著對哮喘分型的了解，大量研究結(jié)果顯示，美泊利單抗能夠改善肺功能。Taillé等[26]認(rèn)為，使用美泊利單抗治療10個月可以使FEV1/FVC有所增加，使FEV1增加到預(yù)計值的70%。Ortega等[19]的研究顯示，美泊利單抗皮下注射(FEV1比安慰劑組增加80 ml)及靜脈注射(FEV1比安慰劑組增加100 ml)都使重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的FEV1值有所提高。Sposato等[27]的研究結(jié)果顯示，美泊利單抗還可以改善患者的小氣道功能[平均FEF 25%～75%從(37.4±25.4)% 增加到(47.2±27.2)%，P<0.000 1]，使FeNO值下降。Flood等[28]的研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積來促進(jìn)哮喘患者的組織重塑過程，使用美泊利單抗可以特異性降低氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，從而認(rèn)為美泊利單抗有一定的逆轉(zhuǎn)氣道重塑的能力。尚未發(fā)現(xiàn)使用美泊利單抗加速或延緩肺功能減退方面的證據(jù)。

4.3 外周血嗜酸性粒細(xì)胞的改變 大量的研究表明，使用美泊利單抗可以減少重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平。Harvey等[29]的研究使用美泊利單抗治療3個月，血嗜酸性粒細(xì)胞從中位590/μl下降至100/μl，而且認(rèn)為基線血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)≥600/μl的患者可能對治療反應(yīng)更好。Sposato等[27]的研究也證實了美泊利單抗對外周血嗜酸性粒細(xì)胞的減少作用[平均基線血液嗜酸性粒細(xì)胞水平為(712±731)/μl(8.4±5.2)%，下降至(151±384)/μl(1.6±1.6)%，P<0.000 1]。然而有研究者認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞在人類的免疫監(jiān)測系統(tǒng)中起重要作用，例如保護(hù)人體免受寄生蟲感染，而美泊利單抗降低血嗜酸性粒細(xì)胞水平，使嗜酸性粒細(xì)胞減少甚至消除，可能會使人體感染蠕蟲、各種細(xì)菌及病毒，甚至致癌，未來我們還需要進(jìn)一步研究[30]。

4.4 急診住院次數(shù)及生活質(zhì)量的影響 有大量關(guān)于美泊利單抗減少重癥哮喘患者急診住院次數(shù)及提高患者生活質(zhì)量方面的研究。Llanos等[31]進(jìn)行了一項關(guān)于美泊利單抗治療重癥哮喘患者的真實世界的研究，結(jié)果顯示，美泊利單抗顯著降低需要住院的次數(shù)(從0.11降至0.03，P=0.04)。van Toor等[32]進(jìn)行的真實世界研究也證實了美泊利單抗可以減少因哮喘急性加重需要急診住院的次數(shù)。Yancey等[33]的研究認(rèn)為，美泊利單抗顯著降低了需要住院的哮喘急性加重率(95%CI：0.30～0.80，P=0.004)和住院/急診室就診率(95%CI：0.33～0.73，P<0.001)，還觀察到住院次數(shù)超過1 次以及住院和/或急診室就診的患者比例分別降低45%和38%，從而顯示美泊利單抗在改善生活質(zhì)量及減少急診住院次數(shù)方面的作用。

5 治療過程中的不良反應(yīng)

5.1 常見的不良反應(yīng) 美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者過程中常見的不良反應(yīng)包括呼吸道感染、頭痛、支氣管炎、導(dǎo)致哮喘加重以及惡化等。Khatri等[34]進(jìn)行了一項多中心研究，以評價美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的長期安全性和有效性，共納入362例患者，其中326例患者在治療過程中出現(xiàn)1次不良事件，出現(xiàn)呼吸道感染231例(67%)，頭痛99例(29%)，哮喘惡化94例(27%)，支氣管哮喘73例(21%)，并且認(rèn)為患有鼻竇炎的患者更易在治療過程中出現(xiàn)哮喘癥狀惡化。Lugogo等[35]的研究具有相似的結(jié)果，在研究過程中，最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎(30%)、上呼吸道感染(16%)、哮喘加重以及惡化(14%)。

5.2 其他不良反應(yīng) 美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的其他不良反應(yīng)包括注射部位不良反應(yīng)、全身過敏反應(yīng)、惡性腫瘤事件、潛在機會性感染事件、死亡事件、心血管不良事件、深靜脈血栓事件，而大部分研究認(rèn)為死亡事件與美泊利單抗治療無關(guān)[29-30]。而Khurana等[36]進(jìn)行了一項關(guān)于美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的長期安全性和臨床益處的研究：COSMEX研究中2例死亡被認(rèn)為均與美泊利單抗有關(guān)。研究認(rèn)為，美泊利單抗可能干擾蠕蟲感染患者對蠕蟲的免疫反應(yīng)，認(rèn)為應(yīng)該在使用美泊利單抗之前優(yōu)先治療蠕蟲感染，如在美泊利單抗治療期間出現(xiàn)蠕蟲感染，就需要暫停美泊利單抗治療[18]。目前在新型冠狀病毒流行的大背景下，Eger等[37]的研究認(rèn)為，使用美泊利單抗會增加感染新型冠狀病毒的風(fēng)險，而且會使新型冠狀病毒的感染趨于嚴(yán)重化，分析可能與患者本身肥胖、哮喘的嚴(yán)重程度以及美泊利單抗導(dǎo)致的其他合并癥有關(guān)。

6 特殊人群中的使用

研究表明，美泊利單抗在妊娠中晚期可以通過胎盤，但目前沒有關(guān)于美泊利單抗在人類乳汁中排泄方面的研究。雖然已有動物實驗表明美泊利單抗可以通過動物胎盤，也可排泄到動物乳汁中，并且沒有生殖方面毒性，然而在孕婦中使用美波利單抗的數(shù)據(jù)有限，美泊利單抗對于胎兒的潛在作用尚不清楚，所以我們建議最好避免在懷孕及哺乳期間使用美泊利單抗[19]。

7 美泊利單抗治療持續(xù)時間以及停用問題

關(guān)于美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的持續(xù)時間以及停用方面的研究數(shù)據(jù)有限。Khurana等[36]認(rèn)為，短期使用美泊利單抗治療成人重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者沒有持續(xù)的效益，停用后哮喘惡化、肺功能下降，重新啟動治療后，哮喘患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)降低、肺功能改善，持續(xù)美泊利單抗治療可以使每日OCS量持續(xù)減少，血液嗜酸性粒細(xì)胞水平保持低水平，表明美泊利單抗應(yīng)該成為成人重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的長期選擇。Khatri等[33]的研究表明，使用美泊利單抗長達(dá)4.5年可以增加治療的總體安全性，這是目前關(guān)于美泊利單抗治療哮喘患者最長時間的研究。目前尚無使用美泊利單抗后停藥及減藥方面的研究。

8 小結(jié)

美泊利單抗作為第1個治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的靶向藥物，國外大量研究表明，使用美泊利單抗可以降低哮喘急性發(fā)作頻率、改善肺功能、減少糖皮質(zhì)激素用量及提高生活質(zhì)量。雖然目前美泊利單抗還未在國內(nèi)上市，國外關(guān)于美泊利單抗治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘方面的研究有可能為國內(nèi)的臨床應(yīng)用提供一定的經(jīng)驗，然而目前還有許多問題有待解決，尋找預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物、治療的療程、美泊利單抗的停藥及減藥策略、美泊利單抗在妊娠及其他特殊人群中使用的安全性等，未來需要進(jìn)一步探索。