婁安琦，甄健存

0 引言

奧希替尼作為新一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors of epidermal growth factor receptor，EGFR-TKIs)，在非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者中應(yīng)用廣泛。多項(xiàng)RCT均表明，奧希替尼與第一、二代EGFR-TKIs相比具有較好的療效及耐受性[1]。FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼較標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs≥3級(jí)不良事件(Adverse events，AES)發(fā)生率更低，分別為34%和45%，嚴(yán)重AEs發(fā)生率分別為26.52%和27.44%[2]。雖然不良事件發(fā)生率較低，但奧希替尼所致心臟嚴(yán)重AEs發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs，分別為2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心絞痛、心房顫動(dòng)、心臟驟停、心力衰竭、心律失常等。其他各系統(tǒng)嚴(yán)重AEs發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs組。

由于奧希替尼較化療及標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs心臟毒性發(fā)生率高，且?jiàn)W希替尼所致心臟毒性死亡的病例時(shí)有發(fā)生[3-4]。因此，本文回顧性分析美國(guó) FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，比較奧希替尼與其他背景藥物引起心臟毒性的信號(hào)，以評(píng)估其在真實(shí)世界應(yīng)用的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全使用奧希替尼提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究使用的數(shù)據(jù)來(lái)自FAERS藥物警戒監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)。利用OpenFDA平臺(tái)，收集FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中首要懷疑藥物為奧希替尼，檢索詞“Osimertinib”，時(shí)間段為2015年第4季度(即美國(guó) FDA 批準(zhǔn)奧希替尼上市時(shí)間)至2020年第4季度的AEs報(bào)告。為衡量奧希替尼對(duì)比其他TKIs的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，背景藥物選擇吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，檢索詞為“Gefitinib”、“Erlotinib”、“Afatinib”。為衡量奧希替尼對(duì)比其他所有藥物的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，背景藥物AEs數(shù)據(jù)為FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中所有數(shù)據(jù)。同時(shí)，為減少偏差，背景藥物的收集時(shí)間也為2015年第4季度至2020年第4季度。采用監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)對(duì)心臟系統(tǒng)AEs進(jìn)行提取，報(bào)告數(shù)排名前5位的AEs被納入分析，同時(shí)提取年齡、性別、嚴(yán)重程度、結(jié)局等信息。

1.2 信號(hào)檢測(cè)方法 為比較奧希替尼與其他TKIs及數(shù)據(jù)庫(kù)中其他藥物發(fā)生心臟毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)，本研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)進(jìn)行分析，2種方法均基于四格表，見(jiàn)表1。ROR和PRR是暴露于目標(biāo)藥物和特定結(jié)果發(fā)生幾率之間關(guān)聯(lián)程度的度量。當(dāng)ROR值的95%CI下限大于1.0時(shí)，認(rèn)為生成一個(gè)不良反應(yīng)信號(hào)。PRR法檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)目前沒(méi)有統(tǒng)一，在此選用歐盟判斷產(chǎn)生不良反應(yīng)信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)：PRR值的95%CI下限大于1.0，病例報(bào)告數(shù)≥3。

表1 比例失衡法四格表

ROR=(a/c)/(b/d)

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]

2 結(jié)果

2.1 心臟系統(tǒng)不良事件報(bào)告情況 2015年第4季度至2020年第4季度FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告的奧希替尼相關(guān)不良事件總計(jì)8 579例。單用奧希替尼引起的不良事件7 019例(82.0%)，奧希替尼合并其他藥物報(bào)告1 560例(18.2%)。在奧希替尼引起的不良事件中，566例為心臟系統(tǒng)不良事件，排名前5位的心臟AE為心衰(167例)、心電圖QT間期延長(zhǎng)(99例)、房顫(67例)、心肌梗死(49例)、心包積液(47例)。以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼組成TKIs背景藥物，2015年第4季度至2020年第4季度TKIs背景藥物總不良事件報(bào)告數(shù)為11 126例，包括吉非替尼3 359例、厄洛替尼3 610例、阿法替尼4 157例;其中心衰117例、心電圖QT間期延長(zhǎng)23例、房顫46例、心肌梗死55例、心包積液51例。背景藥物為全部藥物時(shí)，統(tǒng)計(jì)2015年第4季度至2020年第4季度FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物不良事件總計(jì)10 511 400例。其中心衰26 740例、心電圖QT間期延長(zhǎng)13 062例、房顫31 293例、心肌梗死41 198例、心包積液7 217例。詳見(jiàn)表2。

表2 2015-2019年心臟系統(tǒng)不良事件報(bào)告情況

2.2 奧希替尼心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)歸 對(duì)以?shī)W希替尼為首要懷疑藥品報(bào)告的心臟系統(tǒng)不良事件進(jìn)行信號(hào)分析，ROR及PRR見(jiàn)表3、表4。根據(jù)信號(hào)分析，與TKIs背景藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰的ROR為1.9(95%CI:1.5～2.4)、PRR為1.9(95%CI:1.5～2.4)，心電圖QT間期延長(zhǎng)的ROR為5.6(95%CI:3.6～8.9)、PRR為5.6(95%CI:3.5～8.8)，房顫的ROR為1.9(95%CI:1.3～2.8)、PRR為1.9(95%CI:1.3～2.7)，均產(chǎn)生不良反應(yīng)信號(hào)，說(shuō)明奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長(zhǎng)及房顫的風(fēng)險(xiǎn)高于TKIs背景藥物。尤其是心電圖QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，值得關(guān)注。與其他所有藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰的ROR為7.8(95%CI:6.7～9.1)、PRR為7.6(95%CI:6.6～8.9)，心電圖QT間期延長(zhǎng)的ROR為9.4(95%CI:7.7～11.4)、PRR為9.3(95%CI:7.6～11.3)，房顫的ROR為2.6(95%CI:2.1～3.4)、PRR為2.6(95%CI:2.1～3.3)，心肌梗死的ROR為1.5(95%CI:1.1～1.9)、PRR為1.5(95%CI:1.1～1.9)，心包積液的ROR為8.0(95%CI:6.0～10.7)、PRR為8.0(95%CI:6.0～10.6)，均產(chǎn)生不良反應(yīng)信號(hào)，說(shuō)明奧希替尼發(fā)生心臟AEs的風(fēng)險(xiǎn)高于其他藥物。尤其是心電圖QT間期延長(zhǎng)及心包積液的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他藥物，值得關(guān)注。

表3 比例失衡法計(jì)算奧希替尼對(duì)比背景藥物的ROR

表4 比例失衡法計(jì)算奧希替尼對(duì)比背景藥物的PRR

奧希替尼所致心臟毒性的人群特征及結(jié)局見(jiàn)表5。其中，心衰是奧希替尼最常見(jiàn)的心臟AEs，占總AEs的1.9%，占心臟AEs的29.5%。在所有心臟AEs中，女性發(fā)生率遠(yuǎn)高于男性。超過(guò)95%的不良反應(yīng)為嚴(yán)重不良反應(yīng)，且預(yù)后較差。在奧希替尼所致心臟毒性中，心肌梗死的致死率最高，達(dá)36.7%，其次為心衰32.3%，心包積液25.5%，房顫23.9%，心電圖QT間期延長(zhǎng)18.2%。心衰患者中3.6%的患者致殘。心電圖QT間期延長(zhǎng)患者中危及生命的發(fā)生率為14.1%，致殘發(fā)生率為5.1%，心包積液中有12.8%的患者危及生命，心肌梗死為12.2%。

表5 奧希替尼所致心臟毒性的人群特征及結(jié)局

3 討論

根據(jù)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，所有與奧希替尼相關(guān)的不良事件中，6.6%與心臟有關(guān)。信號(hào)檢測(cè)結(jié)果提示，與TKIs背景藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長(zhǎng)及房顫的風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其是心電圖QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼較標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs心臟系統(tǒng)不良事件發(fā)生率高，分別為2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心絞痛、心房顫動(dòng)、心臟驟停、心力衰竭、心律失常等[2]。該研究報(bào)道的所有等級(jí)AEs中，奧希替尼組中10%的患者出現(xiàn)心電圖QT間期延長(zhǎng)，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs組為4%,與信號(hào)檢測(cè)結(jié)果一致。一項(xiàng)Meta分析比較了奧希替尼與卡鉑/順鉑+培美曲塞以及奧希替尼與吉非替尼/厄洛替尼之間的心臟毒性發(fā)生率，將心衰、射血分?jǐn)?shù)下降和QT間期延長(zhǎng)作為結(jié)局指標(biāo)[5]。結(jié)果顯示，奧希替尼組心衰發(fā)生率為3.763%，對(duì)照組為1.453%(RR=2.719 95%CI=1.094～6.755,P= 0.031)。奧希替尼組射血分?jǐn)?shù)下降發(fā)生率為2.867%，對(duì)照組為1.211% (RR=2.502,95%CI=0.927～6.753,P=0.070)。奧希替尼組QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為6.272%，對(duì)照組為2.906% (RR=2.623,95%CI=1.374～5.007,P=0.003)。結(jié)果與信號(hào)檢測(cè)結(jié)果一致。此外，將所有藥物作為背景藥物得到的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果提示，奧希替尼發(fā)生心臟AEs的風(fēng)險(xiǎn)高于其他藥物。尤其是心電圖QT間期延長(zhǎng)及心包積液的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他藥物。奧希替尼藥品說(shuō)明書(shū)中已收錄QT間期延長(zhǎng)，但其他心臟AEs未收錄，值得關(guān)注。本研究局限性在于目前沒(méi)有ADR信號(hào)檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用目前常用的信號(hào)挖掘方法ROR法和PRR法，靈敏度高，但在樣本量小時(shí)容易出現(xiàn)假陽(yáng)性。研究中涉及的AEs報(bào)告數(shù)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)3例，較好地避免了假陽(yáng)性出現(xiàn)，結(jié)果比較可靠。

奧希替尼所致心臟毒性的機(jī)制尚不明確。其中，QT間期延長(zhǎng)作為嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能引起室性心動(dòng)過(guò)速，常需要停藥。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)，QT間期延長(zhǎng)可能與奧希替尼抑制PI3K通路有關(guān)，奧希替尼在犬心肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮PI3K抑制劑的作用，可以降低PI3K信號(hào)傳導(dǎo)，引起多個(gè)離子通道電流變化，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[6]。奧希替尼所致心衰也可導(dǎo)致患者中斷治療，停藥后常可好轉(zhuǎn)[7]。有研究認(rèn)為，奧希替尼所致心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)，HER2在包括心肌細(xì)胞膜在內(nèi)的多器官系統(tǒng)中表達(dá)，在心肌細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[8-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用奧希替尼的患者心電圖QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加(ROR=9.4，PRR=9.3)。QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速和尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速，并有潛在的致命后果。有報(bào)道，使用奧希替尼的患者中該AE致死率達(dá)18.2%，有14.1%的患者有生命危險(xiǎn)。建議合并有其他心血管并發(fā)癥及心電圖QT間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素，如電解質(zhì)紊亂、左心室肥大等的患者定期進(jìn)行心電圖檢查[10]。在出現(xiàn)心電圖QT間期延長(zhǎng)的患者中，39.0%存在聯(lián)合用藥，建議在服用奧希替尼期間避免聯(lián)合應(yīng)用能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗心律失常類藥物等。此外，影響奧希替尼血藥濃度的藥物可導(dǎo)致奧希替尼療效降低或毒性增加，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果異常時(shí)，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)調(diào)整劑量：當(dāng)至少2次單獨(dú)的心電圖檢測(cè)提示QT間期大于500 ms時(shí)，暫停使用奧希替尼，直至QT間期小于481 ms或恢復(fù)到基線水平。當(dāng)QT間期延長(zhǎng)并出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征時(shí)，永久停用奧希替尼。心衰也是導(dǎo)致奧希替尼治療終止的嚴(yán)重AE之一，本研究檢出心衰信號(hào)強(qiáng)度較為突出(ROR=7.8，PRR=7.6)，且預(yù)后較差，有32.3%的患者死亡，6.6%的患者危及生命。根據(jù)ACC/AHA/HFSA心衰管理指南(2017版)：在有心臟危險(xiǎn)因素的情況下，在心衰癥狀出現(xiàn)之前，定期檢測(cè)心功能是有益的。目前尚無(wú)指南推薦對(duì)服用奧希替尼患者的心功能進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，但本研究推薦對(duì)合并有心血管并發(fā)癥及心臟危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)[11]，并根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)載明的劑量調(diào)整方法進(jìn)行調(diào)整：當(dāng)出現(xiàn)無(wú)癥狀性的左心室射血分?jǐn)?shù)絕對(duì)值相對(duì)基線下降10%并低于50%時(shí)，暫停奧希替尼治療最多4周，如果改善至基線水平，重新開(kāi)始治療；如果未改善至基線水平，永久性終止治療。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀性充血性心衰時(shí)，永久性終止治療。

本文的局限性在于，該研究是基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究，服用奧希替尼患者的心血管系統(tǒng)基線特征尚不明確，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生誤差。此外，可能并非所有不良事件都在FAERS中報(bào)告，奧希替尼心臟毒性的實(shí)際發(fā)生率無(wú)法確定。所以，雖然奧希替尼與心臟AE的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，本研究的臨床意義顯著，奧希替尼在EGFR突變NSCLC患者中應(yīng)用廣泛，有必要監(jiān)測(cè)患者治療相關(guān)毒性的癥狀和體征。對(duì)于奧希替尼的潛在心臟毒性先前已有報(bào)道，本研究對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的分析證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。隨著奧希替尼使用的日益增長(zhǎng)，有必要監(jiān)測(cè)心臟毒性：對(duì)所有使用奧希替尼的患者監(jiān)測(cè)心衰癥狀和體征，對(duì)合并有其他心血管并發(fā)癥及心衰、心電圖QT間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素的患者考慮定期監(jiān)測(cè)超聲心動(dòng)圖及心電圖，以及關(guān)注聯(lián)合用藥的心臟毒性，以降低心臟毒性致死率，提高患者生存期。

4 結(jié)論

基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，本研究顯示，與其他EGFR-TKIs相比，奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長(zhǎng)及房顫的風(fēng)險(xiǎn)升高，與其他所有藥物相比，奧希替尼的心臟毒性顯著升高。服用奧希替尼時(shí)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)心衰的體征和癥狀、超聲心動(dòng)圖及心電圖。