史璐行 劉巧玲 錢(qián)雪芬 王全懂

(連云港市第一人民醫(yī)院老年科，江蘇 連云港 222000)

阿爾茨海默病(AD)為一種以認(rèn)知功能減退、精神行為異常及生活自理能力受限為主要臨床病癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病〔1，2〕。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為AD的發(fā)生與腦微循環(huán)功能障礙、膽堿能神經(jīng)元的喪失、β-淀粉樣蛋白沉積及炎癥反應(yīng)等多種因素關(guān)系密切〔3～5〕。目前AD的臨床常用治療藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑，近年臨床研究顯示，多奈哌齊、美金剛等對(duì)AD患者認(rèn)知功能改善作用有限，無(wú)法抑制或逆轉(zhuǎn)AD患者的病情發(fā)展，臨床療效并不理想，同時(shí)膽堿酯酶抑制劑可產(chǎn)生誘導(dǎo)迷走神經(jīng)樣效應(yīng)，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生〔6，7〕。因此在AD臨床治療方面亟需新型治療藥物或治療手段。甘露特鈉為腦-腸軸調(diào)控藥物，可有效調(diào)節(jié)腸道菌群、降低腦內(nèi)炎性因子水平，抑制β-淀粉樣蛋白沉積同時(shí)對(duì)tau 蛋白磷酸化也具有較好的拮抗作用，可有效改善AD患者的認(rèn)知功能〔8〕。2019 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)甘露特鈉應(yīng)用于AD的臨床治療，同時(shí)在美國(guó)開(kāi)展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前關(guān)于甘露特鈉臨床治療AD的相關(guān)研究報(bào)道較少，關(guān)于其與其他AD治療藥物聯(lián)用治療AD的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。本研究擬分析甘露特鈉聯(lián)合多奈哌齊治療輕度的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2021年12月收治的95例符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)和診斷標(biāo)準(zhǔn)》中AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查確診為AD，且伴有明確AD臨床癥狀的輕度AD患者；排除患有其他精神疾病，合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及對(duì)研究藥物過(guò)敏者。患者隨機(jī)分為對(duì)照組(45例)及觀察組(50例)，兩組基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 所有患者接受常規(guī)對(duì)癥治療，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030472，規(guī)格：5 mg/片)口服，初始劑量為5 mg/次，1次/d，服用30 d后劑量調(diào)整為10 mg/次，1次/d；觀察組給予甘露特鈉膠囊(上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20190031，規(guī)格：150 mg/粒)口服，2次/d，連續(xù)治療24 w。

1.3觀察指標(biāo) 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、AD 評(píng)定量表(ADAS-cog)及AD 日常生活能力合作研究量表(ADCS-ADL)評(píng)價(jià)兩組治療前、治療12 w及治療24 w認(rèn)知功能及日常生活能力；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組治療前、治療12 w及治療24 w腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、5-羥色胺(HT)、乙酰膽堿(ACh)及腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10水平。

1.4療效評(píng)價(jià) 以臨床癥狀改善情況結(jié)合MMSE評(píng)分變化評(píng)價(jià)臨床療效。臨床控制：臨床癥狀基本消失，恢復(fù)基本生活自理能力，可參加一般性社會(huì)活動(dòng)，MMSE量表評(píng)分降低率>90%；顯效：臨床癥狀明顯改善，恢復(fù)基本生活自理能力，但反應(yīng)能力處于較低水平，神智清醒，可參加簡(jiǎn)單的社會(huì)活動(dòng)，MMSE量表評(píng)分降低率70%～90%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，生活自理較差，僅存部分智力且反應(yīng)遲鈍，伴有一定的人格障礙，MMSE量表評(píng)分降低率≥40%且<70%；無(wú)效：病情未緩解，癥狀未好轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)病情加重，MMSE量表評(píng)分降低率<40%。MMSE量表評(píng)分降低率(%)=(治療后評(píng)分-治療前評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%；治療有效率(%)=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5不良反應(yīng) 監(jiān)測(cè)兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖變化情況，記錄并比較惡心、腹瀉、頭暈、失眠等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評(píng)分比較 治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12 w MMSE及ADCS-ADL評(píng)分高于治療前，ADAS-cog評(píng)分低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后24 w，MMSE評(píng)分及ADCS-ADL評(píng)分顯著高于治療前，ADAS-cog評(píng)分顯著低于治療前，且觀察組MMSE評(píng)分及ADCS-ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，ADAS-cog評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組治療前后神經(jīng)因子水平比較 治療前兩組BDNF、5-HT、ACh水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12 w均升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后24 w，兩組BDNF、5-HT、ACh水平顯著升高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各量表評(píng)分、神經(jīng)因子水平比較

2.3兩組治療前后炎性因子水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12 w兩組 TNF-α、IL-6水平降低，IL-10水平升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后24 w，對(duì)照組TNF-α水平顯著降低(P<0.05)，但I(xiàn)L-6及IL-10水平無(wú)顯著變化(P>0.05)，觀察組治療后24 w TNF-α、IL-6水平顯著低于治療前及對(duì)照組，IL-10水平顯著高于治療前及對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.4兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率〔94.00%，臨床控制13例(26.00%)、顯效23例(46.00%)、有效11例(22.00%)、無(wú)效3例(6.00%)〕顯著高于對(duì)照組〔82.22%;臨床控制8例(17.78%)、顯效18例(40.00%)、有效11例(24.44%)、無(wú)效8例(17.78%)；P<0.05〕。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組在治療過(guò)程肝腎功及心電圖均未見(jiàn)明顯變化，觀察組出現(xiàn)頭暈1例、惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6%；對(duì)照組出現(xiàn)口干1例、頭暈2例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，患者不良反應(yīng)輕微，后期癥狀均自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

AD為退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，AD具有極高的致殘率，嚴(yán)重影響患者日常生活，給患者及家屬帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，研究顯示2025年全球受AD影響的人數(shù)將達(dá)到1.2億〔9〕。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，眾多學(xué)者及假說(shuō)認(rèn)為AD的發(fā)生與β-淀粉樣蛋白沉積，tau 蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元變性及神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)，同時(shí)膽堿能神經(jīng)元喪失或功能異常也是誘發(fā)AD的重要因素，主要表現(xiàn)為Ach水平降低，AchE活性升高〔10～13〕。臨床AD的治療以膽堿酯酶抑制劑為主，膽堿酯酶抑制劑通過(guò)降低腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，糾正患者腦內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)，改善患者記憶及認(rèn)知功能〔14〕。多奈哌齊為典型的膽堿酯酶抑制劑，為臨床治療輕中度AD的常用藥物，可有效調(diào)節(jié)腦內(nèi)乙酰膽堿水平，但隨著完整膽堿神經(jīng)元數(shù)量的減少，其臨床效果逐漸減弱，多奈哌齊對(duì)AD病情的發(fā)展無(wú)明顯抑制作用，同時(shí)多奈哌齊還存在誘發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)〔15〕。

寡糖具有較好的腸道菌群調(diào)節(jié)作用，可有效抑制外周免疫細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)〔16～18〕。甘露特鈉是以褐藻為原料，制備的酸性寡糖化合物，為新型腦-腸軸調(diào)節(jié)藥物，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，甘露特鈉可有效改善AD患者認(rèn)知功能，并抑制病情的發(fā)展。

MMSE、ADAS-cog及ADCS-ADL為臨床評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能及日常生活能力的常用量表，本研究結(jié)果表明，采用多奈哌齊聯(lián)合甘露特鈉對(duì)AD患者神經(jīng)功能及日常生活能力的改善作用優(yōu)于單純服用多奈哌齊。BDNF、5-HT、ACh為重要的神經(jīng)因子，是神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)揮作用的重要神經(jīng)遞質(zhì)，本研究結(jié)果表明甘露特鈉對(duì)AD患者神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)與多奈哌齊具有協(xié)同作用。AD患者均伴有明顯的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，本研究結(jié)果表明，多奈哌齊對(duì)AD患者神經(jīng)炎癥改善作用極為有限，甘露特鈉可有效降低AD患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)元細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。本研究結(jié)果還表明多奈哌齊聯(lián)合甘露特鈉具有較好的安全性及兼容性，可用于輕度AD的臨床治療。

本研究利用多奈哌齊聯(lián)合甘露特鈉治療輕度AD取得了良好臨床療效，且具有較高的安全性，同時(shí)初步探究了可能存在的作用機(jī)制與改善患者神經(jīng)遞質(zhì)及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，但關(guān)于甘露特鈉調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)的具體作用機(jī)制有待后期進(jìn)一步研究。