于旭超，葉有志，蔣建武

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

依普利酮（1）是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，化學名為9,11α-乙氧基-17-羥基-3-氧-17α-孕-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-內甲酯，分子式為C24H30O6，是由美國輝瑞公司開發(fā)并于2002 年批準上市的治療高血壓藥物。分子結構見圖1。

圖1 依普利酮結構式

2003 年，美國食品藥品管理局（FDA）批準依普利酮用于治療急性心肌梗死導致的心衰。依普利酮特異性阻斷醛固酮受體，而對雄激素和黃體酮受體的親和力極低，性激素等相關不良反應少，耐受性好。對于聯(lián)用多種降壓藥未能控制的重度高血壓，依普利酮可起到明顯的降壓作用。對嚴重心力衰竭和心肌梗死病人，聯(lián)用依普利酮可提高生活質量并降低死亡率。此外，依普利酮可以顯著減輕腎小球的超濾作用，可減輕高血壓患者的白蛋白尿，對于合并糖尿病的高血壓患者，腎臟保護作用更為明顯[1-3]。依普利酮作為重要的心血管疾病治療藥物，其合成工藝一直是制藥領域的研究熱點。本文綜述現(xiàn)有的依普利酮合成方法，并展望未來工藝改進的方向。

1 合成方法

依普利酮的合成涉及甾烷4 個位點的修飾，即A 環(huán)上的α,β-不飽和酮，B 環(huán)上的α-甲酸甲酯，C 環(huán)上的α-環(huán)氧基和D 環(huán)上的β-羥基-內酯環(huán)（Scheme 1）。依普利酮的制備工藝通常采用半合成法，研究人員已發(fā)展了一系列以甾環(huán)化合物為原料合成依普利酮的方法。

Scheme 1

1.1 以坎利酮為原料合成依普利酮

Ng 等[4]報道了以坎利酮（canrenone）（2）為起始原料合成依普利酮的方法，主要涉及7α-甲酸甲酯的及9 (11)α-環(huán)氧基團的引入。首先通過生物發(fā)酵引入羥基，得到1lα-羥基坎利酮（3）；在三乙基胺和氯化鋰存在的條件下，3 與丙酮氰醇進行加成反應得到烯氨化合物4；在甲醇和水的溶液中，4 和鹽酸反應得到雙酮5，并經(jīng)堿性條件下的開環(huán)酯化得到7α-甲酸甲酯化合物6；6 和甲磺酰氯、三乙胺進行甲磺酰化反應得到磺酸酯7，并經(jīng)加熱消除反應得到烯烴8；最后在三氯乙酰胺及磷酸氫二鉀的存在下，8 和雙氧水發(fā)生環(huán)氧化反應得到依普利酮（1）（Scheme 2）。

Scheme 2

隨后，Ng 等[5]對上述合成工藝步驟順序進行了優(yōu)化。仍以坎利酮（2）為原料，先經(jīng)相似的氰基加成、烯胺水解、二酮開環(huán)酯化得到7α-甲酸甲酯坎利酮（11），再經(jīng)生物發(fā)酵引入羥基后得到化合物6，最終經(jīng)消除及環(huán)氧化后得到目標產物依普利酮（1）（Scheme 3）。

Scheme 3

王少仲等[6]則直接以11α-羥基坎利酮（3）為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇加成、水解、開環(huán)酯化等反應得到7α-甲酸甲酯化合物6，6 在三氯氧磷和吡啶的存在下經(jīng)一步反應消去11 位羥基，最后在雙氧水的作用下環(huán)氧化得到依普利酮（1）（Scheme 4）。

Scheme 4

范麗麗等[7]以11α-羥基坎利酮（3）為原料，首先與2-甲基呋喃反應得到7α-甲基呋喃環(huán)-11α-羥基坎利酮化合物（12）。隨后經(jīng)磺?；?消除兩步反應得到9(11)-烯化合物14，再經(jīng)氧化/酯化得到化合物8。8 在三氯乙酰胺和磷酸氫二鉀的催化下，經(jīng)雙氧水環(huán)氧化得到目標產物依普利酮（1）。此路線用呋喃環(huán)作為引入7 位甲酸甲酯的預官能團，避免了使用劇毒的氰化物試劑，同時也避免了低溫、臭氧等苛刻反應條件（Scheme 5）。

Scheme 5

化合物6 經(jīng)一步法脫羥基或磺酰化/脫磺酸酯（兩步法脫羥基）得到8 的過程中，會產生含Δ11(12)-雙鍵的副產物。為了進一步提高脫水反應的選擇性，謝祚宜等[8]對脫羥基工藝進行了改進。以磺酰酯化合物7 為原料，三氟乙酸為溶劑，在堿和醋酐的作用下，高效消除甲磺酸酯，從而得到Δ9(11)-烯酯化合物8，收率為90%左右，且反應生成的Δ11(12)-烯雜質含量較少（Scheme 6）。

Scheme 6

商艷梅等[9]則以Δ9(11)-坎利酮（15）為起始原料，再經(jīng)相似的氰化物加成、烯胺水解、開環(huán)酯化、環(huán)氧化等過程制得產物依普利酮（1）。此合成路線較短，不存在傳統(tǒng)脫水工藝中雜質多、反應不完全等諸多問題，有利于工業(yè)化生產（Scheme 7）。但該路線起始原料來源較少，成本較高。

Scheme 7

劉喜榮等[10]公開了一種依普利酮關鍵中間體化合物19 的制備方法。同樣以Δ9 (11)-坎利酮（15）為起始原料，在銅鹽的催化下，與烯基鹵化鎂偶聯(lián)得到7α-乙烯基化合物18，在18 的溶液中通入氧氣和臭氧的混合物進行氧化，再經(jīng)過氧酸氧化后得到7α-甲酸化合物19。19 再經(jīng)酯化、環(huán)氧化等過程得到目標產物依普利酮（Scheme 8）。

Scheme 8

1.2 以烯醇醚為原料合成依普利酮

Ng 等[4]公開了一種以烯醇醚20 為原料合成依普利酮的方法。首先經(jīng)硫葉立德反應，20 轉化成環(huán)氧化合物21。隨后通過與丙二酸二乙酯/乙醇鈉反應得到內酯化合物22。22 經(jīng)脫羧反應后得到脫羧物23，最后經(jīng)烯醚水解、溴代及消除等反應得到Δ9(11)-坎利酮（15）。Δ9(11)-坎利酮經(jīng)與Scheme 7 相似的過程轉化為依普利酮(1)（Scheme 9）。

Scheme 9

1.3 以去氫表雄酮為原料合成依普利酮

張映華等[11]報道了一種由去氫表雄酮（25）合成依普利酮中間體坎利酮（2）的方法。首先，去氫表雄酮通過沃式氧化轉變?yōu)榛衔?6，隨后3 位羰基經(jīng)烯醇醚化保護得到烯醚27，再經(jīng)與Scheme 9 相似的環(huán)氧開環(huán)/脫羧導入五元內酯環(huán)得到化合物28，并最終經(jīng)四氯苯醌脫氫得到坎利酮?？怖?jīng)Scheme 2 或Scheme 3 的方法合成依普利酮（Scheme 10）。

Scheme 10

1.4 以氫化可的松為原料合成依普利酮

李金亮等[12]報道了以氫化可的松（29）為原料合成依普利酮的方法。首先氧化氫化可的松17位側鏈，并對3 位酮基進行烯醚保護得到中間體30，再經(jīng)四氯苯醌脫氫反應得到中間體31。31 經(jīng)氰化、水解、酯化、脫氰基等步驟引入7α-甲酸甲酯得到32。32 經(jīng)磺酰化/消去反應制得9，11-雙鍵化合物33。最終，33 經(jīng)環(huán)化、環(huán)氧開環(huán)、脫羧及環(huán)氧化等步驟制得依普利酮（1）（Scheme 11）。

Scheme 11

2 總結與展望

綜上所述，研究人員已對依普利酮4 個修飾位點官能團的引入合成工藝進行詳細的研究，并發(fā)展了一些行之有效的方法，但上述合成路線仍存在一定的問題：（1）涉及劇毒氰化物、重金屬催化劑和昂貴試劑；（2）工藝路線長，某些步驟反應條件苛刻，操作復雜且收率不高，工業(yè)化應用難度較大。

隨著人們對制藥工藝安全、綠色的日益重視，以及醫(yī)藥產業(yè)的蓬勃發(fā)展，開發(fā)更為溫和、高效、綠色的依普利酮合成工藝是未來制藥工作者的研究重點。后續(xù)依普利酮制備工藝的改進策略主要包括：（1）相對于傳統(tǒng)化學法，生物發(fā)酵具有選擇性好，條件溫和，步驟短等優(yōu)勢。在甲潑尼龍的制備工藝中，發(fā)酵法已成功應用于11 位羥基的引入，并通過后續(xù)官能團衍生化實現(xiàn)了環(huán)氧化物的制備。若生物法能夠在6α-甲基的引入中獲得突破，將極大縮短合成路線，避免劇毒氰化試劑的使用，簡化工藝操作；（2）開發(fā)高選擇性的11位脫水消除工藝。通過開發(fā)新型脫水試劑，實現(xiàn)由“兩步”消除反應縮短至“一步”，提高工藝步驟的經(jīng)濟性，降低工藝成本。