沈潔 張怡帆 何健

胸腺瘤在亞洲人群發(fā)病率較高，常見于40～70歲患者，其中B3型胸腺瘤占比高達34%，與胸腺癌類似，具有較高的復發(fā)率[1-2]。

影像組學能無創(chuàng)提取高維影像特征，基因機器學習模型，探索潛在組學特征來預測臨床結果[3-6]。Angelo 等人研究表明，胸腺腫瘤的影像組學參數與組織學類型相關，目前CT影像組學在B3型胸腺瘤與胸腺癌鑒別中的價值尚不清楚[7-8]。本文回顧B3型胸腺瘤和胸腺癌影像資料并提取影像組學差異特征，為臨床診斷提供新的思路和方法。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2000年1月—2021年10月經手術切除后病理診斷或穿刺活檢明確診斷為B3型胸腺瘤或胸腺癌患者共51例。該研究通過南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院胸部院區(qū)倫理委員會倫理審核，并免除了患者的知情同意。納入標準：1)具有完整的病理及臨床資料；2)行胸部CT平掃+動脈期增強掃描。排除標準：1)存在其他惡性疾病；2)過敏體質；3)混合型胸腺瘤患者。最終，本研究共納入B3型胸腺瘤29例，胸腺癌22例，其中男性32例，女性19例，年齡22～74歲，中位年齡為(44±5.6)歲；病程1月～2年，主要臨床癥狀表現為咳嗽(22例)、呼吸困難(7例)、胸痛(7例)、胸悶(8例)、重癥肌無力(2例)、呃逆(1例)，無癥狀者6例。將以上51名患者按照7:3比例劃分為訓練集、測試集，訓練集包括36名患者(B3型胸腺瘤患者20名，胸腺癌患者16名)，其中男性24例，女性12例，測試集包括15名患者(B3型胸腺瘤患者9名，胸腺癌患者6名)，其中男性8例，女性7例。

二、檢查儀器與方法

采用德國 Siemens 64 層螺旋CT掃描，掃描參數：電壓120 kV,管電流150～200 mAs，層厚和層間距：5 mm，患者處于仰臥位，單次深屏氣時行CT掃描，范圍：自胸廓入口至橫膈膜水平連續(xù)掃描。CT平掃掃描后行動脈期增強掃描，對比劑：離子型造影劑碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥，50 mL/瓶)，注射方法：用高壓注射器以4mL/s的速度靜脈注射對比劑1.0～2.0 mL/kg，造影劑注射后15～30s采集動脈期圖像。根據觀察內容調整適當的窗寬、窗位。

三、圖像分割及CT影像組學特征提取

從圖片存儲與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)獲得B3型胸腺瘤和胸腺癌患者DICOM格式的增強動脈期CT圖像使用MRIcrol軟件將CT圖像轉換為nii格式并導入 3Dslicer(版本號4.13.0)[9]，安裝radiomics插件，選擇Segment Editor,參考3D圖像、冠狀位及矢狀位圖像，由兩名影像科醫(yī)師使用3Dslicer選取腫瘤動脈期CT橫斷面最大層面圖像并分割腫瘤ROI，避開鄰近組織，如縱隔脂肪、氣管、血管和肺組織，對于在橫斷面上無法明確的病變，參考重建后的矢狀位和冠狀位。兩名影像科醫(yī)師均對患者的臨床病理信息不知情。并使用3Dslicer對圖像進行標準化和CT影像組學特征的提取。Resampling and size參數為3,3,3；Bin Width 25; 選擇特征(features)：First Order、 Shape、 Shape 2D、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度級長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)、灰度相關矩陣(GrayLevelDependenceMatrix，GLDM)和鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone differencematrix，NGTDM)；LoG Kernal size參數為：1,2,3,4,5。最終提取出4類CT影像組學特征，包括形態(tài)學特征、一階直方圖特征、二階直方圖特征及高階特征(圖1)。

圖1 A圖像紅色區(qū)域為分割ROI，B～D圖分別為3D、冠狀位、矢狀位圖像

四、CT影像組學特征的篩選

為避免CT影像組學參數數值差異較大的影響，在特征篩選之前將所有原始高維特征數據歸一化、標準化。使用T檢驗篩選出有差異的CT影像組學特征，然后采用最小絕對收縮和選擇算子方法(the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)進一步特征降維，得到能使LASSO回歸模型的誤差達到最小的 lambda(λ)值，保留權重系數不為0的影像組學特征，并納入影像組學模型的構建。

五、預測模型的開發(fā)和驗證

本研究應用機器學習方法支持向量機(support vector machines, SVM)、隨機森林訓練法(random forest,RF)構建CT影像組學特征模型，Python軟件繪制ROC曲線和曲線下面積(area under the curve，AUC)量化評估模型的鑒別診斷性能。預測模型在獨立的內部測試集中驗證。

六、統(tǒng)計學方法

結 果

一、 一般影像特征

CT掃描，示病灶位于左前縱隔18例，右前縱隔33例，邊緣多呈分葉狀，最大徑為(3.4±0.6)，腫塊密度多混雜不均，內見囊變或壞死35例，密度均勻10例。CT值范圍17～78 HU，平均46 HU。12例具有心包侵犯，7例伴鈣化，胸腔積液2例，血管侵犯5例，肺內或遠處轉移3例。其中32例不均勻強化，多呈結節(jié)狀，5例強化見線樣強化血管影。

二、CT影像組學特征的篩選

從CT圖像中提取1294個組學特征，應用T檢驗降低數據維度，防止模型復雜化，共篩選出196個特征，去除低性能特征，使用LASSO算法進一步降維、篩選，使維度特征線性歸一到(0，1)之間，優(yōu)化特征，根據最優(yōu)λ值0.1025(圖 2，3)，共獲得7個主要特征及相關權重系數(表1)，經篩選后的特征主要為小波濾波，根據特征與其對應的權重系數，評估患者病理類型。

表1 LASSO算法篩選得到14個CT影像組學特征及相應權重系數

圖2 LASSO算法篩選B3型胸腺瘤和胸腺癌CT動脈期影像組學特征的過程，紅點代表均方誤差，虛線表示模型偏差最低點對應的橫坐標為最佳λ值

圖3 LASSO算法篩選B3型胸腺瘤和胸腺癌CT動脈期影像組學特征的過程，彩線代表特征的系數隨λ值的變化曲線，基線為回歸系數0，黑色虛線對應的λ值為最佳值

三、預測模型構建與驗證

分別使用隨機森林和支持向量機(SVM)建立影像組學預測模型，使用ROC曲線分析評估模型的預測效能，AUC值分別為0.914、0.812(圖4、5)。

圖4 隨機森林算法模型對應的ROC曲線，AUC值為橙色線下方的面積，藍色點表示樣本

圖5 支持向量機算法模型對應的ROC曲線，AUC值為橙色線下方的面積，橙色點表示樣本

討 論

本研究回顧性分析了病理診斷為B3型胸腺瘤和胸腺癌患者的CT影像組學特征，并建立由7個放射組學特征構成的預測模型，用于鑒別診斷B3型胸腺瘤和胸腺癌。預測模型在測試集的AUC值高達0.914，顯示出良好的診斷效能。

Yasaka K.等人通過邏輯回歸分析建立了放射組學模型，獲得了較高的診斷性能，區(qū)分高危胸腺瘤和低風險胸腺瘤的AUC均值0.89，但未對具體亞型做分類研究[4]。Iannarelli等人的研究表明，基于CT圖像的紋理分析，可以將高危胸腺瘤與低風險胸腺瘤區(qū)分開來，但未對B3型胸腺瘤及胸腺癌的紋理特征行亞型分析[7]。Ren等人研究基于結合CT影像特征、紋理參數構建預測列線圖，為術前組織亞型預測提供參考，更符合臨床需求[10]。但算法選擇較局限，未使用構建模型常用的算法，如SVM算法、RF算法。本研究對比了兩種機器學習算法構建診斷模型的效能，結果顯示SVM算法略優(yōu)于RF?？赡苁且驗镾VM作為有監(jiān)督的二進制分類器，用于分類和回歸任務,在許多模態(tài)問題識別中具有優(yōu)越性，能提供更好的分類性能，而隨機森林算法(RF)是基于集合模型進行預測的技術，通過決策行分類決策，能在不影響準確性的前提下估計缺失數據，解決數據不平衡和分類問題，能對復雜的成像生物標志物進行高通量分析和挖掘，預測患者特異性結果，至于兩種算法效能的優(yōu)劣程度可能與數據等有關，尚有待探索。

在病理分類的最優(yōu)特征子集中，所選的特征多為GLCM和GLRLM，代表了基于體素的灰度變化，可以反映腫瘤的復雜性和異質性[11-12]。在我們的研究中，GLCM對預測胸腺瘤類型具有重要價值，尤其小波濾波所占比例較大，可能與腫瘤細胞積累增多、核質比增加等有關，其中腫瘤的病理、生理學基礎復雜，涉及多種機制；因此，胸腺腫瘤病理類型與放射組學特征，特別是與高階特征的確切關系仍有待完全闡明，目前對于胸腺瘤組學分析的研究仍處于起步階段。

本研究的局限性，主要包括下列幾點：1)本研究為回顧性分析，不可避免存在選擇偏倚，且樣本量較小，按照7:3劃分數據集，易導致模型過擬合，使模型在測試集上AUC值較高；2)僅對B3型胸腺瘤和胸腺癌兩種病理類型的影像特征進行比較，缺乏其他胸腺亞型間的對比；3)ROI分割選取動脈期CT圖像軸位病灶最大層面進行二維分割，提取的CT影像組學特征較局限，丟失平掃及靜脈期相關信息，同時未提取病灶三維結構特征；4)機器學習模型較少，未進行多種模型比較，對研究結論支持力度較弱；5)本研究為單中心，所獲模型缺乏外部數據驗證支持；6)與半自動分割勾畫相比，手工勾畫病變可能丟失部分圖像信息。未來將擴大研究樣本量，同時納入病灶三維影像組學信息，應用貝葉斯等機器學習算法提供模型診斷效能，在常規(guī)CT影像的基礎上，改進上述缺陷以期提高研究的臨床實用價值[13]。

綜上所述，機器學習方法的應用使醫(yī)學圖像作為生物標志物成為可能，參與優(yōu)化癌癥治療和改善臨床結果判讀，基于CT動脈期的影像組學聯合機器學習模型，可以為B3型胸腺瘤和胸腺癌鑒別提供參考，但其臨床應用價值，特別是影像特征與病理相關性的解釋尚有待進一步探索。