張韓偉 蔣毅 張亞麗 岳倩如

2014年歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會(ESR/ATS)把重癥哮喘定義為在過去的一年里需要按照GINA(Global Initiative for Asthma)推薦的第4～5級治療或者超過50%的時(shí)間使用全身激素以達(dá)到哮喘控制或者即使給予上述治療仍未控制的哮喘[1]。2014年我國14歲以上人群哮喘流調(diào)顯示，哮喘患者中，重癥哮喘占5.99%[2]，雖然患病率較低，但卻是哮喘患者致死、致殘的主要原因[1]。重癥哮喘通常需要給予高劑量ICS(Inhaled corticosteroid)和口服糖皮質(zhì)激素治療，長期大量使用全身激素將引起更多的副作用，近年來針對哮喘發(fā)病不同靶點(diǎn)的靶向治療新藥蓬勃發(fā)展，同時(shí)支氣管熱成型術(shù)等介入手術(shù)治療技術(shù)趨于成熟，應(yīng)用維生素D、甲氨蝶呤、呼吸機(jī)等治療重癥哮喘的不斷探索，使得我們對于重癥哮喘的治療更多樣化，有助于制定哮喘個體化治療方案。本文將就重癥哮喘的治療進(jìn)展做一綜述。

靶向治療

一、抗IgE(免疫球蛋白E)單抗

當(dāng)受到過敏原刺激時(shí)，B細(xì)胞產(chǎn)生的IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞上的 I 型高親和力IgE受體結(jié)合，釋放組織胺、白三烯、細(xì)胞因子等活性物質(zhì)，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮等病理反應(yīng)，從而誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。針對IgE靶點(diǎn)的單抗有奧馬珠單抗(Omalizumab)、Ligelizumab、Quilizumab，目前Omalizumab的療效及安全性已經(jīng)得到GINA和中國哮喘診斷與防治指南等國內(nèi)外各大指南的推薦，但是Ligelizumab、Quilizumab仍需大量的研究數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性及安全性。

Omalizumab可阻斷IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，從而有效控制哮喘，Omalizumab可以改善中重度哮喘患者ACT(哮喘控制測試)評分、肺功能，減少急性加重次數(shù)、口服激素劑量，且過敏性哮喘患者有效率明顯高于非過敏性哮喘患者[3]，但是即使非過敏性重癥哮喘患者經(jīng)Omalizumab治療1年后也可以改善肺功能，減少口服激素劑量甚至停用，減少非嚴(yán)重的哮喘急性加重次數(shù)[4]；關(guān)于其副作用，Danilo等經(jīng)過長達(dá)9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)Omalizumab治療后并沒有增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是過敏反應(yīng)[5]；Omalizumab目前已經(jīng)被GINA納入重癥哮喘的第5級治療。

Ligelizumab在一項(xiàng)針對輕中度過敏性哮喘的研究中，被證實(shí)抑制游離IgE以及嗜堿性粒細(xì)胞表面I型高親和力受體表達(dá)效果更優(yōu)于Omalizumab[6]，但最近一項(xiàng)為期16周，納入471例患者的研究發(fā)現(xiàn)Ligelizumab治療與安慰劑或Omalizumab治療相比，未能證明其明顯減少重癥哮喘急性加重次數(shù)、發(fā)生率等，作者考慮可能與研究時(shí)間過短相關(guān)，建議更謹(jǐn)慎的解讀研究結(jié)果[7]，目前仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其在重癥哮喘的有效性及安全性。

Quilizumab在輕中度哮喘以及健康人群中具有可接受的安全性，并可以降低血清IgE，同時(shí)該效果至少可以維持半年，然而，對于重癥過敏性哮喘雖然仍可以明顯降低血清IgE水平，但肺功能、急性加重率、生活質(zhì)量均未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的改善[8]。

二、抗IL-5(白介素-5)單抗

IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞激活過程中的主要細(xì)胞因子。針對IL-5治療的單抗有美泊利單抗(Mepolizumab)、瑞利珠單抗(Reslizumab)、Benralizumab，三種抗IL-5治療均顯示出良好的有效性以及安全性，為我們制定個體化治療提供了多樣化的選擇。

Mepolizumab具有協(xié)助糖皮質(zhì)激素減量的作用，可減少哮喘加重次數(shù)，改善肺功能和ACT評分，2015年在美歐批準(zhǔn)用于重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。最近日本的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者應(yīng)用Mepolizumab后可以減少超過50%的口服激素劑量以及接近50%的急性加重次數(shù)，這同既往臨床試驗(yàn)結(jié)論一致[9]，且治療耐受性良好[10]；同時(shí)，即使合并上呼吸道感染、心理問題、肥胖、糖尿病、胃食管反流病等，應(yīng)用Mepolizumab后也可以明顯改善肺功能、生活質(zhì)量評分，減少哮喘急性加重次數(shù)[11]。

Reslizumab單抗在血嗜酸性粒細(xì)胞≥400細(xì)胞/μL的患者中已被證實(shí)有效。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)重癥嗜酸細(xì)胞性哮喘患者經(jīng)過6個月Reslizumab治療后經(jīng)歷哮喘急性加重的患者比例，降低超過50%，肺功能、ACT評分均有所改善，超過50%的患者治療10個月后停用口服激素[12]，最常見的副作用是上呼吸道感染、鼻咽炎、喘息，但與安慰劑組相比，并沒有增加該風(fēng)險(xiǎn)，且治療12月后耐受力良好[13]。

Benralizumab可與人嗜酸粒細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞的IL-5受體的α亞基結(jié)合，進(jìn)而通過自然殺傷細(xì)胞清除嗜酸性粒細(xì)胞，在重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者中，Benralizumab可改善肺功能并減少急性加重率，單用Benralizumab即可降低疾病加重風(fēng)險(xiǎn)[14]。Takehiro發(fā)現(xiàn)經(jīng)Benralizumab治療后可以改善重癥哮喘患者AQLQ(哮喘生活質(zhì)量問卷)評分、ACT評分、肺功能，顯著降低血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及口服激素劑量[15]，延長治療時(shí)間后，不良事件發(fā)生率并沒有明顯增加[16]。

三、抗IL-4/IL-13(白介素4/13)單抗

IL-4和IL-13是具有多種作用的 Th2(2型輔助T細(xì)胞)型細(xì)胞因子，抑制IL-4和IL-13能減少炎癥介質(zhì)的分泌，延緩哮喘的進(jìn)展，IL-4α是IL-4和 IL-13的共同受體結(jié)構(gòu)域。針對IL-4/13、IL-4α治療的單抗有Tralokinumab、Dupilumab、Pitrakinra，目前Dupilumab在臨床研究[17]中顯示出其治療重癥哮喘的有效性及安全性，而Tralokinumab雖然耐受性良好，但是療效不理想，Pitrakinra仍處于研發(fā)階段，缺乏足夠多的臨床數(shù)據(jù)支持。

Tralokinumab可特異性中和IL-13而發(fā)揮一系列抗炎作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其相比于安慰劑可以輕度改善患者肺功能，但是對生活質(zhì)量評分無改善，未發(fā)現(xiàn)Tralokinumab相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[18]。最近的META分析也得出類似的結(jié)論，Tralokinumab治療中重度哮喘可以輕度改善肺功能，但是僅僅在FeNO(呼出氣一氧化氮)升高的患者中顯示出與年化急性加重率相關(guān)，生活質(zhì)量評分無具有臨床意義的改善，耐受性良好[17]，總體而言并沒有顯示出Tralokinumab治療重癥哮喘的優(yōu)越性。

Dupilumab是針對IL-4α的單克隆抗體，多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Dupilumab治療12個月后可明顯改善重癥哮喘患者急性加重率、肺功能、FeNO，且短時(shí)間內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞升高并不影響治療反應(yīng)性[19]；同時(shí)當(dāng)Dupilumab治療延長至148周時(shí)，在成人和青少年中重度哮喘患者中的安全性和有效性是持續(xù)的[20]。

Pitrakinra是一種雙IL-4/IL-13抑制劑，目前正在研發(fā)中，用于治療哮喘，臨床試驗(yàn)研究表明吸入劑型優(yōu)于皮下劑型，該治療減輕了氣道炎癥，改善了肺功能，安全性也很好[21]，但是尚無更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證其有效性及安全性。

四、抗TSLP(胸腺基質(zhì)淋巴生成素)單抗

TSLP 是氣道上皮細(xì)胞分泌的IL-17相關(guān)細(xì)胞因子，是通過激活Th2、ILC2(2型先天淋巴樣細(xì)胞)和mDCs(髓系樹突狀細(xì)胞)來增強(qiáng)過敏性炎癥反應(yīng)的上游調(diào)節(jié)因子，可以驅(qū)動下游T2細(xì)胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5、IL-13，導(dǎo)致炎癥和哮喘癥狀。Tezepelumab是一種抗TSLP單克隆抗體，Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，Tezepelumab可以明顯改善重癥哮喘患者FEV1、ACQ、AQLQ評分，降低急性加重率，即使基線期血嗜酸性粒細(xì)胞小于300/uL，Tezepelumab仍可以明顯降低急性加重率[22]，同時(shí)Jonathan發(fā)現(xiàn)無論伴或者不伴常年過敏的嚴(yán)重哮喘患者使用Tezepelumab治療后均可減少病情加重、改善肺功能和降低T2生物標(biāo)志物[23]；綜上研究可以看出即使嗜酸粒細(xì)胞不高、非過敏性哮喘接受Tezepelumab治療后均效果明顯，不受基線狀態(tài)的影響，體現(xiàn)出靶向上游因子單抗的優(yōu)越性，可能比單一靶向下游因子獲得更理想的臨床效果。

五、抗IL-17(白介素17)單抗

IL-17參與重癥哮喘中性粒細(xì)胞氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑過程，血清IL-7與哮喘的嚴(yán)重程度正相關(guān)，是重癥哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。Brodulumab是針對IL-17的單克隆抗體。Busse等對302名中重度哮喘患者研究，發(fā)現(xiàn)接受Brodulumab治療的患者ACT評分、無癥狀持續(xù)時(shí)間及肺功能等方面均無改善，僅在使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1改善≥20%的亞組觀察到ACT的微小改善[25]。對于其在重癥哮喘的應(yīng)用仍缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

六、抗TNF(腫瘤壞死因子)單抗

TNF-α能誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，刺激成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，導(dǎo)致 TNF-β的合成釋放及炎癥細(xì)胞的激活。Etanercept、Golimumab 是針對TNF-α的單抗，研究證實(shí)Etanercept可以改善哮喘癥狀、肺功能和氣道高反應(yīng)性[26]，但Golimumab由于導(dǎo)致感染及腫瘤發(fā)生率增加，未能在哮喘中進(jìn)一步進(jìn)行研究[27]，目前針對抗TNF-α靶向治療哮喘的熱情已經(jīng)被其安全性所抑制。

其他靶向藥物：目前尚有針對肥大細(xì)胞、CRTH-2、IL-8受體CXCR-2以及CXCR-1等的靶向藥物正在研究中，已初步顯示出療效。

介入治療

一、支氣管熱成型術(shù)(Bronchial thermoplasty，BT)

是在常規(guī)做支氣管鏡檢查的同時(shí)，經(jīng)特殊導(dǎo)管探頭進(jìn)行熱消融，以減少哮喘患者增生、增厚的平滑肌、降低平滑肌收縮力，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，減少其他藥物的使用[28]，2016年林江濤團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究顯示BT術(shù)后一年急性發(fā)作率、因急性發(fā)作住院率均得到明顯改善，且安全性較好，BT治療后3周內(nèi)最常見的不良事件為咳嗽、咳痰、暫時(shí)性PEF減少、喘息，但這些癥狀大部分在1周內(nèi)得到緩解[29]。上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院一項(xiàng)長達(dá)5年的隨訪研究，也支持上述觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)隨訪期間呼吸不良事件發(fā)生率顯著降低，BT術(shù)后1年和術(shù)后5年因呼吸道不良事件住院和急診就診率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[30]，目前我國報(bào)道的支氣管熱成型術(shù)病例仍然較少，仍然需要更大量的樣本來證實(shí)BT的長期療效及安全性。

二、支氣管肺泡灌洗術(shù)(Bronchoalveolar lavage)

能夠借助纖維支氣管鏡直達(dá)小氣道部位，有效清除患者氣道內(nèi)的黏性分泌物以及痰栓，減輕患者癥狀[31]，2018年納入18例重癥哮喘患兒的回顧性研究證實(shí)聯(lián)合腺扁桃體切除術(shù)、支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗(Adenotonsillectomy, bronchoscopy and bronchoalveolar lavage，TA-B-BAL)治療在患有嚴(yán)重哮喘的學(xué)齡前兒童是可行的，可能會減少哮喘藥物的使用和醫(yī)院就診[32]，但是是否可應(yīng)用于成人重癥哮喘、適用于何種哮喘亞型以及有效性和安全性如何，目前仍無足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

其他治療

一、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種免疫調(diào)節(jié)劑，重癥哮喘患者口服甲氨蝶呤可以在維持哮喘控制的同時(shí)有效減少口服激素的劑量，但是對肺功能改善無明顯作用，具體的哮喘表型反應(yīng)尚不確定，同時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測其副作用[33]，提倡對重癥哮喘患者使用甲氨蝶呤之前，還需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究[34]。

二、大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類同時(shí)具有抗菌、抗炎作用，長期、低劑量口服阿奇霉素可減少嚴(yán)重哮喘患者的哮喘急性發(fā)作并改善其生活質(zhì)量，最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)[35]。但是目前阿奇霉素作用于哮喘的機(jī)制尚不明確，加之長期應(yīng)用可能導(dǎo)致耐藥并增加副作用風(fēng)險(xiǎn)，尚需更多的臨床試驗(yàn)綜合評估其有效性、安全性。

三、抗真菌藥物

僅僅推薦用于重癥哮喘合并反復(fù)加重的過敏性支氣管肺曲霉病。

四、維生素D

維生素D水平降低與肺功能受損、氣道高反應(yīng)性和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)降低相關(guān)，這表明補(bǔ)充維生素D水平在哮喘患者中可能可以改善哮喘嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)性[36]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D并沒有改善每個人的肺功能，僅對吸煙者有利，特別是維生素D缺乏或哮喘/COPD患者[37]，所以維生素D是否可以作為重癥哮喘的輔助治療尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

五、無創(chuàng)通氣

無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣(無創(chuàng)正壓通氣)對重癥哮喘的治療效果顯著,有效改善患者的動脈血?dú)夥治?，可能與呼吸機(jī)可以改善氣道高阻力、減少呼吸肌做功、熱濕化減少冷空氣刺激氣道、促進(jìn)排痰等作用相關(guān)[38]，但是目前研究數(shù)據(jù)相對較少，尚不能確定其長期療效以及安全性。

盡管重癥哮喘治療仍是當(dāng)下醫(yī)學(xué)面臨的巨大難題，但是隨著各種靶向藥物和新技術(shù)的投入使用，給重癥哮喘患者帶來新的希望，有望改善重癥哮喘控制差的現(xiàn)狀，目前部分靶向藥物已經(jīng)初步顯示療效，但是仍需大量數(shù)據(jù)驗(yàn)證其長期有效性及安全性；各種靶向藥物的上市為我們實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供了可能性，但針對非Th2型哮喘并未取得理想的效果，期待針對上游細(xì)胞因子的靶向治療可以為我們帶來驚喜；對于介入以及其他輔助治療仍處于積極探索的過程中。