李 蓓，賈珊珊，鄭妍妍

(西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，西安 710003)

兒童局灶性癲癇是兒童癲癇的常見類型，因為兒童大腦皮質(zhì)尚未發(fā)育完全，受到外界刺激時會導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，表現(xiàn)為肌肉抽搐。如果局灶性癲癇未得到及時治療，會嚴(yán)重影響患兒的身心健康[1]。癲癇的發(fā)病機制復(fù)雜，可能與遺傳、血腦屏障損傷、基因突變、細胞信號通路激活或抑制、免疫失調(diào)等相關(guān)[2-3]。近年來臨床試驗及動物實驗發(fā)現(xiàn)局灶性腦組織標(biāo)本中炎性因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等水平明顯升高，表明炎性因子水平與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[4]。此外，外傷、熱驚厥、感染等因素可導(dǎo)致腦組織星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞激活，活化的細胞釋放高遷移率族蛋白1(high mobility group protein B1，HMGB1)，進而激活Toll樣受體(toll like receptor，TLR)信號通路，可誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等炎性因子分泌，表明HMGB1誘導(dǎo)的信號通路及炎性反應(yīng)在癲癇發(fā)作中有重要作用[5]。目前癲癇的常用治療方案為藥物治療，但單藥治療效果往往不佳，且最終會發(fā)展為難治性癲癇，而新型藥物或雙藥同時治療可為局灶性癲癇治療帶來更好的療效。拉考沙胺是被美國食品及藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療癲癇的新型藥物，也有多個臨床試驗表明其對癲癇治療有一定效果[6-7]；動物實驗發(fā)現(xiàn)拉考沙胺通過減少對損傷的急性炎性反應(yīng)，可以有效減輕炎癥引發(fā)的疼痛，表明拉考沙胺與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[8-9]。但拉考沙胺作為常規(guī)藥物的添加治療、有效性和安全性還需進一步研究?；诖?，本研究探究拉考沙胺與常規(guī)藥物聯(lián)合治療后的有效性和安全性，并探討其對炎性因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月本院收治的40例兒童局灶性癲癇患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，并完善腦電圖、頭顱磁共振成像檢查，確診為局灶性發(fā)作；(2)年齡3～16歲；(3)背景資料完整；(4)經(jīng)過兩種常規(guī)抗癲癇藥物，包括奧卡西平、托吡酯等療效不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對拉考沙胺過敏的患兒；(2)嚴(yán)重心肺疾病及肝腎功能不全者；(3)精神障礙或智力障礙者。40例患兒中男21例，女19例，年齡3～16歲，平均(7.56±2.91)歲，病程0.6～3.0年，平均(1.56±0.23)年。本研究所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

患兒在常規(guī)抗癲癇藥物治療基礎(chǔ)上，癲癇仍未得到控制時，添加拉考沙胺治療，奧卡西平按照原本的劑量繼續(xù)服用，最大劑量不超過40 mg·kg-1·d-1；拉考沙胺起始劑量為2 mg·kg-1·d-1，每日給藥2次，每隔1周增加1次劑量2 mg·kg-1·d-1，體重30～<50 kg的患兒維持劑量為4～8 mg·kg-1·d-1，體重11～<30 kg的患兒維持劑量為6～12 mg·kg-1·d-1；連續(xù)用藥6個月。

1.2.2臨床觀察指標(biāo)

(1)療效評估[10]。顯效：癲癇癥狀基本消失，發(fā)作頻率降低≥75%；有效：臨床癥狀有減輕，且6個月內(nèi)患兒發(fā)作頻率降低50%～<75%；無效：治療6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率無明顯降低或降幅<50%，臨床癥狀未減輕；總有效率=顯效率+有效率。(2)腦電圖檢測。在拉考沙胺添加治療前和治療6個月后進行，采用16導(dǎo)聯(lián)視頻腦電圖儀(日本光電公司)檢測，電極按10～20系統(tǒng)放置19個記錄電極，常規(guī)單極導(dǎo)聯(lián)描記，常規(guī)做睜閉眼試驗、過度換氣試驗和閃光刺激試驗，記錄時間為15 h，至少記錄1個完整睡眠周期。采用連續(xù)回放的方法，截取完整的清醒期、思睡期及非快速動眼階段睡眠(non-rem sleep，NREM)期，計算其放電頻率，觀察腦電圖放電頻率的變化。(3)記錄患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)比較患兒治療前后神經(jīng)損傷指標(biāo)和炎性因子水平。采集所有患兒清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，采用ELISA法測定神經(jīng)損傷指標(biāo)HMGB1、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、TLR4水平，以及炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α水平。HMGB1、TLR4、GFAP ELISA試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司，炎性因子ELISA試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒步驟進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患兒臨床療效

總有效率為92.5%，其中顯效患兒16例(40.0%)，有效21例(52.5%)，無效3例(7.5%)。

2.2 拉考沙胺添加治療前后腦電圖結(jié)果比較

患兒拉考沙胺添加治療前放電指數(shù)平均為66.35±15.54，添加治療后放電指數(shù)為38.74±12.25，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.566，P<0.001)。

2.3 患兒治療前后血清神經(jīng)損傷指標(biāo)比較

與治療前比較，治療后HMGB1、GFAP、TLR4水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 患兒治療前后血清神經(jīng)損傷指標(biāo)比較

2.4 患兒治療前后血清炎性因子水平比較

與治療前比較，治療后IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 患兒治療前后血清炎性因子水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

患兒總不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%(9例)，其中惡心2例(5.0%)、頭暈3例(7.5%)、嗜睡2例(5.0%)、輕微皮疹1例(2.5%)、腹瀉1例(2.5%)；4例患兒不良反應(yīng)可耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，均在拉考沙胺治療初始階段發(fā)生，以上不良反應(yīng)在停藥或服藥一段時間后消失。

3 討 論

目前小兒癲癇的治療以抗癲癇藥物為主[11-12]，常用的兒童抗癲癇藥物有奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等[13]。但有相當(dāng)一部分患兒癲癇發(fā)作控制不足，因此，仍然需要有效性、耐受性和(或)藥代動力學(xué)特性更優(yōu)的新型抗癲癇藥物。

拉考沙胺為功能化氨基酸，是一種新型抗癲癇藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于局灶性或繼發(fā)全身性癲癇的添加治療。目前的研究表明拉考沙胺的抗癲癇機制包括調(diào)節(jié)鈉離子通道的緩慢失活，調(diào)節(jié)CRMP-2蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)信號傳導(dǎo)[14]。一項Ⅲ期、雙盲、開放性隨機試驗評估了拉考沙胺添加治療中國和日本癲癇患者(16～70歲)的長期安全性、耐受性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉考沙胺在長期添加治療中有良好的耐受性，且在治療36個月后，癲癇發(fā)生未明顯增加[15]。馮杰等[16]探究拉考沙胺在兒童難治性癲癇添加治療的臨床效果，發(fā)現(xiàn)與單純使用常規(guī)抗癲癇藥物組患兒相比，添加拉考沙胺組患兒癲癇發(fā)作頻率明顯降低，且兩組不良反應(yīng)無明顯差異，表明拉考沙胺添加治療有助于癲癇患兒的臨床治療。這與本研究一致，在添加拉考沙胺后，患兒癲癇發(fā)作頻率得到有效控制，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

目前，越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明促炎因子水平失調(diào)及炎癥損傷是癲癇發(fā)作的核心機制[17-18]，且HMGB-1、IL-2、IL-6、TNF-α在癲癇反復(fù)發(fā)作中起到重要作用，可作為癲癇診斷和治療的潛在靶點[19-20]。HMGB-1主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞或免疫細胞分泌，當(dāng)神經(jīng)元受損時，會導(dǎo)致HMGB1高表達而引起免疫炎性損傷。李曉輝等[21]研究發(fā)現(xiàn)顳葉難治性癲癇患者致癇灶腦組織中HMGB1、TLR4水平明顯升高，炎癥通路HMGB1/TLR4異常激活。同樣GFAP由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，也能在一定程度上反映癲癇腦損傷程度[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，拉考沙胺治療后HMGB1、GFAP、TLR4水平均明顯降低(P<0.05)。還有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α在癲癇患兒中差異表達，且與患兒病情具有一定相關(guān)性[24]。進一步探究治療后炎性因子的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α水平與治療前相比，明顯降低(P<0.05)。以上結(jié)果也表明拉考沙胺添加治療后能降低癲癇患兒神經(jīng)受損情況。

綜上所述，拉考沙胺添加治療可以提高兒童局灶性癲癇的療效，能明顯降低神經(jīng)損傷指標(biāo)及炎性因子水平，并具有一定的安全性。