郭浩，和榮麗

作者單位：山西醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院人體解剖學教研室，太原 030001

老年性癡呆是由腦部疾病所致的綜合征，比較常見的類型為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD），以60 歲以上老年人多見，臨床可表現(xiàn)為記憶力減退、情緒、行為異常、人格障礙等[1-2]，在威脅患者生存質(zhì)量的同時，亦給家庭、社會帶來沉重負擔[3-5]。據(jù)流行病學統(tǒng)計，我國現(xiàn)有老年性癡呆患者超過600萬例，占世界總病例數(shù)的1/4[6]，而隨著我國老年人口比重的日益增長，老年性癡呆患病率明顯提高。老年性癡呆起病隱匿，早期可無癥狀，大部分患者在確診時已出現(xiàn)不可逆神經(jīng)元變性，預后較差。為了減輕由老年性癡呆所造成的家庭、經(jīng)濟負擔，提高患者生存質(zhì)量，早期診斷和干預治療顯得尤為重要。MRI 技術是臨床常用影像學檢查方法，適用于神經(jīng)系統(tǒng)、腦部疾病等多種疾病的檢出，具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、可重復性強等優(yōu)勢，應用日益廣泛。大量研究表明[7-9]，人體海馬結構（hippocampal formation, HPF）位于側(cè)腦室顳角底部，與近期記憶、存儲有關，還參與情緒反應、控制和其他內(nèi)臟活動。目前已證實的與HPF 形態(tài)改變有關的疾病包括AD、抑郁癥、精神分裂癥以及顳葉癲癇等[10-11]，對HPF 進行的形態(tài)學測量有助于上述疾病的早期診斷。以往的神經(jīng)影像多將海馬組織作為整體結構進行評估，對海馬區(qū)MRI 數(shù)據(jù)的相關研究較少[12]。故本次研究通過對比老年性癡呆患者及健康人群的海馬區(qū)MRI 相關測量數(shù)據(jù)，以期為臨床診療提供新思路?，F(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2019年7月至2021年7月在山西省汾陽醫(yī)院就診的93 例老年性癡呆患者為病例組。納入標準：（1）對近遠事記憶障礙，伴注意力不集中、判斷障礙、失語、淡漠、失認、失結構、人格改變至少一項認知障礙，社會活動能力和日常生活能力改變，符合老年性癡呆的診斷[13]；（2）年齡≥65歲；（3）癡呆相關癥狀持續(xù)存在，較為穩(wěn)定；（4）顱腦MRI 顯示腦萎縮表現(xiàn)，腦溝擴大；（5）自愿加入本研究。排除標準：（1）血管性癡呆；（2）癲癇史或高熱驚厥史；（3）合并心血管、免疫系統(tǒng)等嚴重疾患；（4）依從性較差或MRI 檢查禁忌證；（5）嚴重精神疾病。另抽取同期于山西省汾陽醫(yī)院體檢的健康人群40 例為對照組。本研究經(jīng)山西省汾陽醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：SYD-202101215），入選研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查方法

檢查前要求受試者平臥位，佩戴耳塞，保持安靜，盡量避免進行思維活動。使用Siemens magnetom skyra 3.0 T 掃描儀（德國西門子公司）、20通道相控陣頭線圈行常規(guī)MRI平掃、三維動脈自旋標記（three-dimensional arterial spin labeling,3D-ASL）成像、動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast, DSC）和 對 比 增 強T1WI（contrast-enhanced T1WI,CE-T1WI）檢查。常規(guī)MRI 包括矢狀位T1WI、T2WI、T2WI-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（T2WI-fluid attenuated inversion recoery,T2WI-FLAIR。T1WI 掃 描 參 數(shù)：TR 2000 ms，TE 8 ms，矩 陣256×256，視野（FOV）220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間2 min 20 s；T2WI 掃描參數(shù)：TR 6000 ms，TE 99 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間1 min 12 s；T2WI-FLAIR掃描參數(shù)：TR 8000 ms，TE 85ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間2 min 16 s；3D-ASL采用偽連續(xù)標記結合3D采集，掃描參數(shù)：TR 5000 ms，TE 36 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 192 mm×192 mm，層厚3.0 mm，激勵次數(shù)3次，帶寬62.5 kHz，掃描時間65 s；DSC-MRI序列采用梯度平面回波成像（GRE-EPI）技術進行掃描，注射對比劑（釓噴酸葡胺注射液，馬根維顯，Bayer Pharma AG 生產(chǎn)，國藥準字J20130087）0.2 mL/kg，速率3 mL/s，橫斷面，TR 1400 ms，TE 32 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣 128×128，激勵次數(shù)1 次，帶寬62.5 kHz，采集時間1 min 35 s。將采集到的3D-ASL、DSC-MRI 數(shù)據(jù)傳至Syngo Via工作站。

1.2.2 海馬MRI測量及數(shù)據(jù)處理

將所得原始數(shù)據(jù)上傳至西門子工作站，分別以手動勾畫、freesurfer 軟件2 種方式分割并測量海馬相關參數(shù)，取平均值。手動測量：由2名具備5年以上診斷經(jīng)驗的神經(jīng)影像醫(yī)師雙盲法閱片，參考海馬分割協(xié)議[14]并在解剖學專家的指導下，于冠狀位圖像手動勾畫海馬邊界，以海馬槽下方首先出現(xiàn)的灰質(zhì)為海馬前界，自前向后逐層勾畫直至海馬后界（側(cè)腦室下角內(nèi)側(cè)卵圓形灰質(zhì)結界），于矢狀位圖像勾畫顱腔邊界，以枕骨大孔作為顱腔最下界，其他界限均以硬腦膜為界。測量海馬面積（hippocampal area, HFA）、海馬橫徑（transverse hippocampal transverse diameter, HTD）、海馬矢徑（sagittal hippocampal diameter, HSD）以及顳角寬度（temporal horn width, THW），所測結構均測量3 次，取平均值進行統(tǒng)計。為消除頭顱個體化差異影響，對測得海馬區(qū)全部原始數(shù)據(jù)經(jīng)標準化處理，標準化海馬面積（standardized hippocampal area, SHFA）=面積實測值/同側(cè)端腦面積值×1000；標準化海馬橫徑（standardized hippocampal transverse diameter, SHTD）=海馬最大橫徑實測值/同側(cè)端腦最大橫徑實測值×1000；標準化海馬矢徑（standardized sagittal hippocampal diameter, SHSD）=海馬最大矢徑實測值/同側(cè)端腦最大矢徑實測值×1000；標準化顳角寬度（standardized temporal horn width, STHW）=顳角寬度實測值/同側(cè)端腦最大矢徑實測值×1000。freesurfer 軟件測量：采用freesurfer6.0 軟件進行基于個體空間的自動分割，利用高分辨率的MRI 進行大腦皮質(zhì)的三維重建，手工提取ROI，上傳至intel Xeon E5-2680v4工作站。

1.2.3 內(nèi)側(cè)顳葉萎縮分級

由上述2 位醫(yī)師分別對受試者的雙側(cè)海馬進行內(nèi)側(cè)顳葉萎縮（medial temporal atrophy, MTA）分級評估[15]。0 分=沒有萎縮；1 分=僅有脈絡膜裂增寬；2 分=同時伴有側(cè)腦室顳角擴大；3 分=海馬體積中度縮?。ǜ叨认陆担?；4 分=海馬體積重度縮小。二者意見不一時經(jīng)商討決定。

1.3 觀察指標

觀察指標如下：（1）比較兩組臨床資料，包括年齡、性別、受教育年限、合并疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、高脂血癥）；（2）比較兩組海馬結構測量數(shù)據(jù)及MTA 等級評分；（3）采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）及日常生活活動能力（Activity of Daily Living, ADL）量表對患者認知功能、自理能力進行評估，MoCA 總分值0～30 分，≥26 分為正常，＜26 分為存在認知功能障礙[16]；ADL 分值0～100 分，分值越高，自理能力越強[17]；（4）分析病例組患者海馬結構測量數(shù)據(jù)與MoCA、ADL評分的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。受試者年齡、受教育年限、海馬MRI測量數(shù)據(jù)、MoCA及ADL評分均符合正態(tài)分布用（±s）描述，行獨立樣本t檢驗；性別、合并疾病用例或構成比（%）描述，行χ2檢驗；相關性檢驗采用Pearson相關性分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組受試者在年齡、性別、受教育年限及合并疾病構成比間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組受試者一般資料比較

2.2 海馬結構測量數(shù)據(jù)及MTA評分

病例組患者雙側(cè)HFA、SHFA、HTD、SHTD、明顯低于對照組，而雙側(cè)THW、STHW、MTA 評分顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組受試者海馬結構測量數(shù)據(jù)及MTA評分比較（±s）

表2 兩組受試者海馬結構測量數(shù)據(jù)及MTA評分比較（±s）

注：HFA：海馬面積；SHFA：標準化海馬面積；HTD：海馬橫徑；SHTD：標準化海馬橫徑；HSD：海馬矢徑；SHSD：標準化海馬矢徑；THW：顳角寬度；STHW：標準化顳角寬度；MTA：內(nèi)側(cè)顳葉萎縮分級。

海馬區(qū)域左側(cè)HFA/mm2 382.95±88.24 487.45±123.08-5.533＜0.001 376.59±79.53 497.03±127.36-6.615 0.001 SHFA/mm2 72.19±17.18 85.28±20.12-3.824＜0.001 80.14±15.99 97.22±20.28-5.198＜0.001 MTA評分3.22±0.45 1.32±0.44 22.477＜0.001 3.01±0.53 1.21±0.40 19.236＜0.001右側(cè)組別病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值HTD/mm 20.45±3.37 23.10±2.09-4.602＜0.001 20.57±3.46 24.20±1.96-6.212＜0.001 SHTD/mm 310.90±56.61 352.39±30.89-4.358＜0.001 308.85±42.11 377.28±27.00-9.464＜0.001 HSD/mm 36.81±5.71 37.26±7.27-0.383 0.702 34.52±5.90 36.15±7.19-1.366 0.174 SHSD/mm 291.15±53.21 281.77±69.38 0.848 0.400 486.21±158.03 476.43±151.12 0.332 0.741 THW/mm 19.12±4.06 17.11±4.34 2.564 0.012 18.98±3.68 16.13±4.10 3.956＜0.001 STHW/mm 295.62±56.87 253.05±51.15 4.076＜0.001 278.14±51.20 242.58±49.27 3.714＜0.001

2.3 典型病例

圖1 為1 名75 歲男性老年性癡呆患者首診、18 個月后及36 個月后海馬解剖結構改變的前后對比圖，MRI 可見患者18個月后及36個月后復診時海馬結構較首診時顯著萎縮。

圖1 男，75 歲，老年性癡呆患者首診、18 個月后及36 個月后海馬解剖結構改變的前后對比圖。軸位T2WI、T1WI及冠狀位增強T1WI顯示雙側(cè)海馬結構萎縮性改變，以右側(cè)海馬結構萎縮為著（1A～1C），結合患者臨床表現(xiàn)診斷為老年性癡呆。1D、1E、1F分別為首診及18個月、36個月復診時冠狀位圖像上勾畫的海馬輪廓（顏色標記為勾畫區(qū)）。

2.4 認知功能

與對照組相比，病例組MoCA 評分較低，ADL 評分較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組受試者MoCA、ADL評分比較（±s）

表3 兩組受試者MoCA、ADL評分比較（±s）

注：MoCA：蒙特利爾認知評估量表；ADL：日常生活活動能力量表。

組別病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值ADL評分38.40±7.71 53.47±10.30 9.307＜0.001 MoCA評分15.51±5.21 28.47±1.14 15.541＜0.001

2.5 相關性分析

相關性分析顯示，老年性癡呆患者雙側(cè)SHFA、SHTD 分別與MoCA 評分、ADL 評分呈正相關，左側(cè)STHW 值與MoCA、ADL 評分呈負相關（P均＜0.05）。見表4。

表4 老年性癡呆患者海馬結構測量數(shù)據(jù)與MoCA、ADL評分的相關性

3 討論

本研究主要探討MRI 在老年性癡呆患者海馬解剖結構評估中的應用價值，發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者海馬萎縮明顯，結合其認知功能評分，推測老年性癡呆患者海馬結構變化可早期反映患者認知功能狀態(tài)，可一定程度上評估患者認知功能損害程度。既往關于老年性癡呆患者MRI 海馬結構的形態(tài)學研究早有文獻報道，但海馬結構的研究尚處于起步階段，關于海馬區(qū)MRI 數(shù)據(jù)的相關研究并不多見。本研究將海馬結構劃分為多個亞區(qū)，有助于檢測到老年性癡呆對海馬局部結構的影響，同時通過對比分析海馬結構參數(shù)和認知功能評分的關系，能夠為老年性癡呆的早期診斷提供更多依據(jù)。此外，本研究采用手動勾畫、freesurfer 軟件2 種方式分割并測量左、右兩側(cè)海馬相關參數(shù)，取平均值，增強了老年性癡呆患者普遍存在海馬形態(tài)結構影像學改變這一結論的可靠性。此外，本研究進一步分析了老年性癡呆患者海馬結構參數(shù)與MoCA、ADL 評分的相關性，為研究老年性癡呆患者認知障礙發(fā)生的可能機制提供了新思路。

3.1 老年性癡呆患者與健康人群海馬結構MRI測量值差異

HFA、HTD、HSD 以及THW 線性測量指標已是臨床診斷海馬萎縮量化評估的常規(guī)指標[18]。海馬與人類記憶有關，左右側(cè)功能各有側(cè)重，其左側(cè)主要為詞匯性記憶，右側(cè)主要為非詞匯性記憶，這種功能的劃分對海馬的大小有無影響，目前尚無定論[19-21]。既往研究表明，人腦雙側(cè)海馬結構存在不對稱性[22]。Kim 等[23]在MRI 斷層影像上發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬體積大于左側(cè)。與其他研究不同的是，本研究對兩組受試者HFA、HTD、HSD、THW及MTA 評分進行觀測，對所得數(shù)據(jù)進行了標準化處理，結果發(fā)現(xiàn)病例組雙側(cè)HFA、SHFA、HTD、SHTD 值明顯低于對照組，而雙側(cè)THW、STHW 值與MTA 評分顯著高于對照組，可見老年性癡呆患者海馬萎縮明顯，使用MRI 可有效評估海馬萎縮程度，這也進一步論證了使用MRI 評估老年性癡呆患者海馬結構的有效性及合理性。Caillaud 等[24]通過分析AD 患者認知功能與海馬區(qū)MRI數(shù)據(jù)的相關性發(fā)現(xiàn)，AD患者的雙側(cè)THW和海馬高度與對照組比較差異顯著，本研究結果與之高度一致，提示MRI 可作為觀察測量老年性癡呆患者海馬結構的有效技術手段。國外一項研究[25]對比分析16名AD患者、14名額顳葉癡呆患者和15 名健康對照的MRI，發(fā)現(xiàn)區(qū)域腦容量的定量報告和常規(guī)視覺MRI合用可提高AD單獨視覺評估的敏感度和準確度?？梢娊Y合MRI 定量報告能夠更好地評估老年性癡呆患者海馬萎縮程度，提高臨床診斷的敏感度和準確度。

3.2 老年性癡呆患者海馬結構與MoCA、ADL 評分的相關性以及協(xié)助診斷老年性癡呆的可行性

Qu 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，海馬萎縮可使前腦神經(jīng)元特異性法尼基轉(zhuǎn)移酶（FT）和香葉烯基轉(zhuǎn)移酶-1（GGT）缺失，導致突觸可塑性降低、記憶保留和海馬樹突棘密度降低，引起認知缺陷。本研究結果顯示，病例組與對照組MoCA、ADL 評分差異有統(tǒng)計學意義，與既往研究[27]報道一致，說明老年性癡呆患者認知功能較正常人更差。究其原因可能是：老年性癡呆是一種慢性大腦退行性病變，可對患者的記憶以及認知等腦高級功能造成損害，如若不及時治療干預，病情逐日加重，最終會出現(xiàn)認知功能下降。相關研究指出，癡呆患者的認知狀態(tài)與大腦海馬結構萎縮有關[28-29]，海馬萎縮可引起大腦結構改變，影響傳入沖動與傳出沖動支配器的正常運轉(zhuǎn)，導致相應腦區(qū)的神經(jīng)功能下降，隨病情進展，這些病理改變越發(fā)廣泛，進而發(fā)生記憶、認知功能障礙。O'Callaghan 等[30]研究亦表明，癡呆患者發(fā)病初期，以海馬病理學改變表現(xiàn)最為明顯，而海馬病理學改變可通過破壞額頂和默認網(wǎng)絡區(qū)域和功能完整性誘發(fā)神經(jīng)退行性改變，進而影響人的思維游走水平，損傷認知功能，降低患者自理能力。本研究采用Pearson 相關性分析顯示老年性癡呆患者雙側(cè)SHFA、SHTD 值分別與MoCA 評分、ADL 評分呈正相關，左側(cè)STHW值與MoCA、ADL評分呈負相關（P均＜0.05）。說明海馬形態(tài)改變及萎縮程度與老年性癡呆患者病情程度存在一定關聯(lián)性，通過觀察測量海馬徑線、面積等MRI 定量分析指標有可能爭取早期發(fā)現(xiàn)、及早治療，提高患者生命質(zhì)量，對于老年性癡呆患者來說是一種實用且可行的輔助診斷手段。

3.3 本研究的局限性與展望

本研究作為一項單中心對照研究，仍存在以下不足，如樣本較少，所選取的病例均為本院患者，且以男性病例居多，并未對老年性癡呆患者對于性別、年齡等方面的影響因素分別進行分析，而研究表明，不同性別、不同年齡段的海馬結構是有差異的[31-32]，建議在下一步研究中擴大樣本納入范圍，獲取更多女性樣本數(shù)據(jù)，探討MRI 對不同性別、不同年齡段老年性癡呆患者海馬解剖結構的應用價值。

綜上所述，老年性癡呆患者海馬形態(tài)結構的影像學改變明顯，MRI 檢查可準確評估老年輕度癡呆患者海馬體萎縮程度，為早期明確診斷以及后續(xù)治療方案的制訂提供理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。