劉乃綺,楊爍慧
作者單位:上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院放射科,上海 200071
結(jié)直腸癌伴發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移瘤(peritoneal metastases, PM)是結(jié)直腸癌患者常見的死亡原因之一,其發(fā)生率尚不清楚,有報道稱在2%~51%之間[1]。PM患者預后較差,中位生存時間約12.7個月[2],目前主要的治療方式有細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery, CRS)或與腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)聯(lián)合應(yīng)用[3]。CRS 治療結(jié)直腸癌PM 的徹底性是患者最主要的獨立預測因素[4]。手術(shù)達到無肉眼可見殘余腫瘤時,PM 患者五年生存率可高達51%[5]。CRS 能否徹底實施取決于PM的體積和位置,因此對結(jié)直腸癌PM 患者準確的術(shù)前評估和適宜手術(shù)患者的選擇是CRS治療成功的關(guān)鍵[6]。本文將詳細闡述功能影像學成像在結(jié)直腸癌PM 患者術(shù)前診斷、治療反應(yīng)評估及術(shù)后復發(fā)方面的研究進展。
目前結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的機制仍不清楚,可能存在個體差異,可經(jīng)淋巴道及血行轉(zhuǎn)移引起,也可由腫瘤細胞的腹膜種植引起。腫瘤細胞可自發(fā)或人為地從原發(fā)腫瘤脫落成為游離的腫瘤細胞,后者通過侵犯表達CD44 黏附因子的腹膜間皮細胞到達間皮下,在破壞腹膜血漿屏障后定植腹膜而形成轉(zhuǎn)移瘤[7]。研究者還發(fā)現(xiàn)游離腫瘤細胞能與腹膜表面的特定結(jié)構(gòu)“乳斑”相互作用,形成有利于癌細胞在腹膜定植和增殖的微環(huán)境,即所謂的“種子—土壤”學說[7]?!胺N子—土壤”學說是CRS聯(lián)合HIPEC治療PM的理論基礎(chǔ),同時也是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移分子機制及微環(huán)境形成的理論基礎(chǔ)[8]。由于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移瘤可發(fā)生在任何的腹膜、重要器官和解剖部位,臨床對PM的定量評估仍缺乏行之有效的評價手段,因此,新的、無創(chuàng)的療效評價方法成為了研究熱點。
Lee 等[9]報道的腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)可以定量評估整個腹、盆腔區(qū)域的病變分布和大小,PCI評分系統(tǒng)將腹膜腔分為13個區(qū)域,每個區(qū)域評為0~3分(0分:肉眼未見確切腫瘤結(jié)節(jié);1分:腫瘤結(jié)節(jié)最大徑<5 mm;2分:腫瘤結(jié)節(jié)最大徑為5~50 mm;3 分:腫瘤結(jié)節(jié)在長、寬、厚的任一徑>50 mm 或病灶相互融合),最高評分39 分。目前,最合適的手術(shù)PCI(surgical PCI, sPCI)臨界值還沒有達成共識。早期研究者們建議使用PCI 評分<20 來界定患者適合CRS 治療,而目前建議PCI 評分<12 的患者進行CRS 治療,PCI 評分>17 則不建議行CRS 治療[10]。因腫瘤體積太大不能行CRS 的患者,需要先接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)以減小腫瘤體積,從而為擇期手術(shù)創(chuàng)造機會[11]。對于某些重要器官及解剖位置受累(例如:肝臟、胰腺、心室、小腸表面、肝門、肝胃韌帶、腹腔干、腸系膜上動脈、小腸腸系膜根部)時,盡管PCI值較低,但預后仍較差,不建議行CRS治療[12]。目前診斷性腹腔鏡或剖腹探查是評估PCI 的參考標準,具創(chuàng)傷性,除不易發(fā)現(xiàn)膈下肝表面或肝腎隱窩等部位的較小病灶,對于腫瘤體積較大的患者,發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風險亦增加[13]。因此,亟需一種無創(chuàng)、可靠的結(jié)直腸癌PM 檢測方法用于選擇出適合手術(shù)的患者,同時評估接受NACT 的PM 患者治療效果。醫(yī)學影像學中通過基于不同大型設(shè)備的功能影像學成像或可實現(xiàn)此目的。
多層螺旋計算機斷層掃描(multi-slice computed tomography, MSCT)空間分辨率高、掃描速度快,通過多平面重組可獲得冠狀位和矢狀位圖像,是PM常規(guī)的檢查方法,但該成像方法軟組織分辨力低,在彌漫性腹膜和小腸漿膜層受累的患者中,PM的密度與周圍軟組織相似,導致檢測敏感度和診斷準確率降低,其中,評估最困難的區(qū)域是小腸[14-15]。An等[16]報道MSCT只能檢出60%的大小準確的結(jié)直腸癌PM。MSCT檢出小于5 mm的微小結(jié)節(jié)灶敏感度僅為11%,而檢出5~50 mm的病變的敏感度為37%,檢出大于50 mm的腫瘤的敏感度為94%,與手術(shù)結(jié)果相比,MSCT的PCI評分明顯低于sPCI[16]。因此,MSCT在識別PM方面具有局限性。
目前,結(jié)合了細胞生物學、生理學和形態(tài)學信息的功能影像學成像正逐漸被應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌PM的診斷評價、療效預測和復發(fā)監(jiān)測,涵蓋擴散加權(quán)MRI(diffusion-weighted MRI,DWI-MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合計算機斷層掃描(positron emission tomography combined with computed tomography,PET-CT)、正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合MRI(positron emission tomography combined with MRI, PET-MRI)和分子影像學(molecular imaging)等。
3.2.1 功能影像學成像預測PM手術(shù)結(jié)果
DWI-MRI對組織中水的擴散程度高度敏感,無需注射任何對比劑,通過對表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)的測量,量化病灶內(nèi)水分子的受限程度[17]。PM內(nèi)細胞密度高,核質(zhì)比增大,限制腫瘤內(nèi)水分子的擴散,ADC值降低[18]。因此,即使是很小的PM(2~3 mm),亦在DWI-MRI 圖像表現(xiàn)為明顯的高信號,而ADC 值減低[19-20]。Low 等[21]報道,單獨使用DWI-MRI 檢出PM 的敏感度和特異度分別達到90.0%和95.5%,并且當病變位于腸系膜、胃肝韌帶、小腸漿膜表面等MSCT 檢出率較低且CRS 治療效果不佳的解剖位置時,DWI-MRI 仍有較高的診斷準確率,受試者工作特征曲線下面積為0.938。但是,DWI-MRI 對體積較小的結(jié)節(jié)性PM 和小淋巴結(jié)鑒別困難。van't Sant等[22]對49 例結(jié)直腸癌PM 患者研究發(fā)現(xiàn)MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性(intraclass correlation, ICC)(ICC=0.88,95%CI:0.79~0.93)顯 著 高 于MSCT PCI (ICC=0.39,95%CI:-0.05~0.67),MSCT PCI 顯 著 低 于sPCI。當 選 定PCI<21作為手術(shù)臨界值時,DWI-MRI對選擇手術(shù)患者可切除性的準確度、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為96%、100%、71%、89%和100%。當選定PCI<16 作為手術(shù)臨界值時,可切除性預測值分別為94%、100%、79%、92%和100%。
由于結(jié)直腸癌PM 病灶的生物學行為、病程長短和病灶大小均不一致,在研究設(shè)計中,應(yīng)對病灶進行歸類,分類、分層研究MRI PCI 與sPCI 的相關(guān)性。此外,不同b 值的選擇以及對應(yīng)的激勵次數(shù)對MRI PCI檢出病變的準確度也不同,因此b值的選擇也應(yīng)納入評價MRI PCI與sPCI之間的相關(guān)性研究中。
PET-CT既利用了CT圖像解剖結(jié)構(gòu)清晰的優(yōu)勢,又具有核醫(yī)學圖像反映器官的生理、代謝和功能的特點。Bochtler等[23]和Wang等[24]比較了MSCT 和PET-CT 診斷胃腸道惡性腫瘤PM 的準確度,他們發(fā)現(xiàn)無論MSCT PCI 還是PET-CT, PCI 與sPCI 之間均存在顯著相關(guān)性,但這兩種檢查方法測得的PCI 都明顯低于sPCI。MSCT 與18F-2-氟-脫氧-D-葡萄糖(2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG)PET-CT 在術(shù)前分期上無顯著差異,都無法進行準確的術(shù)前分期。
PET-MRI是當前最高端的影像融合設(shè)備。有研究發(fā)現(xiàn)PET-MRI和DWI-MRI術(shù)前評估的PCI 均與sPCI 密切相關(guān),但PET-MRI PCI更接近sPCI,而且PET-MRI更易發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)的高腫瘤負荷患者,從而避免不必要的剖腹探查或腹腔鏡手術(shù)[25]。因此,在預測手術(shù)結(jié)果方面PET-MRI優(yōu)于DWI-MRI。
除上述影像學檢查方法之外,Harlaar等[26]對分子影像學在結(jié)直腸癌PM 診治方面也有初步研究,他們使用貝伐珠單抗-IRDye800CW作為熒光探針對腫瘤組織進行檢測,并且術(shù)中應(yīng)用熒光成像導航技術(shù)對病灶進行切除,通過觀察熒光來確定轉(zhuǎn)移灶的位置和邊緣,實現(xiàn)診療一體化,不僅可以幫助實現(xiàn)PM的細胞完全減少,而且還可以術(shù)中鑒別病灶的良惡性,避免切除良性病灶導致過度治療。
3.2.2 功能影像學成像評估PM治療反應(yīng)
雖然DWI-MRI 對根據(jù)PCI 評分能夠直接行CRS 治療的PM患者的診斷準確性已被證實,但對于需要NACT患者的PM分期的研究尚少。Rijsemus等[27]對33例接受NACT且行MRI檢查的患者進行評估,DWI-MRI 準確地檢測出了所有23 例可行手術(shù)切除的PM 患者;10 例無法切除的PM 患者中,DWI-MRI 檢測出8例;所有MRI PCI評分提示不符合手術(shù)治療標準的患者通過剖腹探查后測得的sPCI 均得以證實。MRI PCI 分別與sPCI(ICC=0.82,95%CI:0.66~0.91)和病理PCI(ICC=0.81, 95%CI:0.57~0.92)相似。因此,MRI PCI能夠篩選出化療后可行CRS治療的患者,避免不必要的手術(shù)探查。
研究發(fā)現(xiàn)在接受NACT后達到病理學完全緩解(pathologic complete response, pCR)后再行CRS治療的結(jié)直腸PM患者,其生存期明顯比有殘留病變的患者為長[28]。Bhatt 等[29]將120例接受NACT且行CRS治療的腹膜轉(zhuǎn)移患者納入研究,所有患者均行CT 增強掃描及MRI 掃描,手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)34 例患者達到pCR。受試者工作特征曲線顯示,sPCI≤3 的患者發(fā)生pCR的概率為80%,而放射學PCI(radiologic PCI, rPCI)≤2的患者發(fā)生pCR的概率為70%,sPCI預測pCR的準確率較rPCI預測pCR的準確率為高。因此,放射學檢查是否能夠代替剖腹探查篩選目標患者仍需進一步研究。目前,功能影像學成像在評估腹膜治療反應(yīng)方面研究尚少,需要多中心、大樣本、隨機對照研究的進一步驗證。另外,rPCI包含MSCT PCI和DWI PCI,應(yīng)將兩者區(qū)分,分別研究其在評估治療反應(yīng)方面的準確度,便于為臨床提供更可靠的腫瘤術(shù)前分期。
3.2.3 功能影像學成像監(jiān)測PM復發(fā)
能量代謝失調(diào)是惡性腫瘤的特征性表征之一,其中最普遍的一個表型是瓦伯格效應(yīng),即腫瘤細胞相對正常細胞具有較高的糖酵解和乳酸分泌水平,因此需要大量葡萄糖的攝取[30]。18F-FDG是最為廣泛使用的放射性示蹤劑,它是一種葡萄糖類似物,可被腫瘤細胞攝取。
Jónsdóttir 等[31]研究證明除了最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax),首次復發(fā)時的其他定量代謝參數(shù)(如代謝腫瘤體積和總病灶糖酵解)對腫瘤復發(fā)也有預測作用。PET-CT的全身成像技術(shù)是其最大的優(yōu)點,可以檢出其他部位的遠處轉(zhuǎn)移灶,而其主要缺點是輻射劑量高、花費高,且空間分辨率較低,對于較小體積腫瘤(<4 mm)的敏感度較低[32]。此外,腸壁肌肉對18F-FDG 的生理性攝取也表現(xiàn)為高代謝灶,SUV 相對較高,使得該區(qū)域腫瘤圖像欠清晰[33]。某些類型的結(jié)直腸癌(包括印戒細胞癌和黏液腺癌)對18F-FDG 攝取很低,會導致漏診。
Michielsen等[34]報道DWI-MRI 在檢出腫瘤復發(fā)方面同樣具有比MSCT更高的準確度和敏感度,術(shù)后炎癥和水腫ADC值較高,而腫瘤ADC值一般較低,DWI-MRI可區(qū)分腫瘤復發(fā)與術(shù)后纖維化和炎癥。此外,DWI-MRI在發(fā)現(xiàn)腸系膜或漿膜腫瘤方面優(yōu)于PET-CT,使用較高b值(如800 s/mm2)的DWI-MRI可以更好地抑制腸道內(nèi)容物,從而提高檢出腸壁PM的特異度,而DWI-MRI與增強MRI結(jié)合可以進一步提高診斷腫瘤復發(fā)的準確度[35]。
18F-FDG PET-CT 診斷結(jié)直腸癌PM 治療后復發(fā)的敏感度為91%,特異度為83%,顯著高于MSCT 和MRI[36]。雖然PET-CT 對PM的檢出有其局限性,但仍被用于腫瘤復發(fā)的監(jiān)測和隨訪。
在科學研究方面,有學者運用68Ga-DOTA-FAPI-04 作為示蹤劑用于PET-CT 成像。Zhao等[37]研究報道,成纖維細胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)是一種Ⅱ型膜結(jié)合糖蛋白,在結(jié)直腸癌等癌癥中的成纖維細胞中高度表達,而在正常組織中很少表達,因此,可通過靶向FAP 用于此類癌癥的腫瘤成像?;衔颋AP 抑制劑(fibroblast activation protein-specific inhibitor, FAPI)中FAPI-04 與FAP 結(jié)合能力較強,因此,68Ga-DOTA-FAPI-04 被用于PET-CT 成像,得到的腫瘤輪廓清晰,且與周圍組織對比度高。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn),68Ga-DOTA-FAPI-04 在腸道中幾乎沒有生理性攝取,非特異性攝取率非常低,這有助于提高PM 的檢出。他還發(fā)現(xiàn)PM中68Ga-DOTA-FAPI-04 的攝取明顯高于18F-FDG,特別是在胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中,68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT的高敏感度有助于提高圖像對比度,提高術(shù)前PCI 的預測準確率[39]。總之,68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT成像可以彌補18F-FDG PET-CT成像的不足,在PM 檢出方面可能具有更高的敏感度和更高的診斷正確率[40]。
PET-MRI 與PET-CT 相 比,PET-MRI 有 更 好 的 軟 組 織 對 比度,適用于軟組織內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的檢出,為腫瘤提供更加準確的分期[41]。PET-MRI 在結(jié)直腸癌PM 檢出方面診斷準確度與PET-CT 相似,但特異度更高[42]。PET-MRI 對小腸PM 檢出的敏感度高于單獨使用DWI-MRI[43]。雖然PET-MRI 與PET-CT在監(jiān)測腫瘤復發(fā)方面較其他檢查方法有優(yōu)勢,但其高輻射劑量及高檢查費用限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。
復雜的腹膜解剖結(jié)構(gòu)和較小體積的PM 是腹膜腫瘤成像面臨的最困難的挑戰(zhàn),功能影像學成像方法如DWI-MRI、PET-CT和PET-MRI 等在PM 檢出方面均有較高的準確率,并且可以提供量化PM 負荷的重要指標,可以預測手術(shù)結(jié)果、評估治療反應(yīng)和監(jiān)測結(jié)直腸癌PM的復發(fā)。本課題組對PM也有初步研究,我們發(fā)現(xiàn)不同解剖部位PM分布區(qū)域的腹腔脂肪之間平均ADC值顯著不同,其中腸系膜區(qū)域的ADC值最低,ADC值作為DWI的量化指標提高了PM 的診斷準確度和PCI 評分的準確性[44]。隨著功能影像學成像技術(shù)的迅速發(fā)展,我們會將更多的成像方法融入到后續(xù)的研究中去,如定量或半定量觀察組織內(nèi)血液灌注過程的動態(tài)對比增強MRI和動態(tài)對比增強CT。有研究顯示腫瘤增強最早和最高振幅的時間—強度曲線對侵襲性腫瘤具有特異性[45];如影像組學分析,該法在預測原發(fā)結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度均為80%[46],但目前還沒有在PM 方面的應(yīng)用和評價報道;如分子影像學,有研究團隊實現(xiàn)了PM的診療一體化,但需要一個多中心、大樣本、隨機對照的研究來驗證[26]。
總之,隨著功能影像學成像技術(shù)的發(fā)展,會有越來越多的新技術(shù)應(yīng)用和整合于結(jié)直腸癌患者PM 的評估、診斷與預測,從而發(fā)揮重要的臨床作用。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。