羅慕晴，李宏偉，張堃*，馬孟甜，廖云杰，顏路悠，高輝，李平

作者單位：1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，長(zhǎng)沙 410007；2.懷化市中醫(yī)醫(yī)院影像科，懷化 418099；3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科，長(zhǎng)沙 410003

腰椎小關(guān)節(jié)在維持腰椎結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及限制腰椎過度活動(dòng)中起著關(guān)鍵作用[1]。流行病學(xué)顯示，慢性腰痛中有近15%～45%由腰椎小關(guān)節(jié)退變引起[2]。腰椎小關(guān)節(jié)退變起病隱匿，臨床對(duì)其診斷缺乏特異性，大多數(shù)患者在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)[3]。腰椎小關(guān)節(jié)退變的病理特征改變主要為關(guān)節(jié)軟骨的損傷、變性及軟骨下骨的骨質(zhì)增生、硬化，其中關(guān)節(jié)軟骨為核心病變、最容易受累且難以愈合[4-5]。因而早期診斷關(guān)節(jié)軟骨退變對(duì)腰椎小關(guān)節(jié)退變患者的早期指導(dǎo)治療具有重要意義。

腰椎小關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)小、位置深，且軟骨層厚度較?。s2 mm），常規(guī)MRI檢查顯示效果欠佳[6-7]。3.0 T MRI具有多序列、多方位、多參數(shù)成像等優(yōu)勢(shì)[8-9]，與軟骨敏感掃描序列的結(jié)合可對(duì)軟骨進(jìn)行特異性形態(tài)學(xué)成像[10]。三維快速擾相梯度回波水激勵(lì)序列（water excitation three-dimensional spoiled gradient echo sequence,3D-WATSc）應(yīng)用了頻譜、空間二項(xiàng)式脈沖脂肪抑制及三維容積數(shù)據(jù)采集技術(shù)，僅采集到水信號(hào)、脂肪無信號(hào)，因此達(dá)到了脂肪抑制下的水激勵(lì)[11-12]。三維快速場(chǎng)回波（three-dimensional fast field echo,3D-FFE）為擾相梯度回波序列，臨床多采用三維擾相梯度回波T1W1加脂肪抑制技術(shù)來顯示關(guān)節(jié)軟骨[13]。三維各向同性快速自旋回波（three-dimensional volumetric isotropic turbo spin echo acquisition,3D-VISTA）可進(jìn)行圖像高質(zhì)量多平面重組，并具有等體素成像、空間分辨率及對(duì)比分辨率高、掃描時(shí)間短及圖像偽影較少等優(yōu)勢(shì)，已逐步應(yīng)用于臨床及科研，具有廣泛的應(yīng)用前景[14-15]。以上三種軟骨敏感序列在膝、腕及踝關(guān)節(jié)的軟骨成像及腰椎間盤成像中已經(jīng)深入應(yīng)用[16-23]，但在腰椎小關(guān)節(jié)成像中的研究及應(yīng)用仍為空白。因此，本研究擬對(duì)基于T1W1 的3D-FFE（3D-T1-FFE）、3D-WATSc、基于質(zhì)子密度加權(quán)成像（proton density weighted imaging, PDWI）的3D-VISTA（3D-PDWI-VISTA）這三種軟骨敏感序列在腰椎小關(guān)節(jié)中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行對(duì)比分析。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性納入2021 年2 月至2021 年8 月期間于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科行腰部MRI檢查并符合下列納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18歲且小于35歲；（2）無腰痛病史、癥狀及體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腰椎外傷或手術(shù)史；（2）存在椎間盤膨/突出、腰椎椎管病變（狹窄或腫瘤）、椎體滑脫、脊柱腫瘤/腫瘤樣病變、結(jié)核等其他感染或炎性疾患；（3）存在MRI檢查禁忌證，如體內(nèi)有鐵磁性物質(zhì)、存在幽閉恐懼癥等。本研究獲得湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批件號(hào)：HN-LL-KY-2021-025-01），所有研究對(duì)象在參與本項(xiàng)臨床研究前均被告知有關(guān)檢查注意事項(xiàng)并簽署了對(duì)本研究的知情同意書。

1.2 MRI掃描方案

采用3.0 T超導(dǎo)MRI系統(tǒng)（Ingenia, Philips Medical Systems, Netherlands）及脊柱專用線圈。由于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生一定的影響[24]，因此每位受試者在接受MRI 掃描前必須休息30 min 以上。所有受檢者在同一時(shí)間段（18 點(diǎn)～21 點(diǎn)）接受檢查，采取頭先進(jìn)、仰臥位，先行L4/L5～L5/S1水平的腰椎常規(guī)序列（T1WI 及T2WI）掃描，然后分別進(jìn)行3D-WATSc、3D-T1-FFE、3D-PDWI-VISTA 序列掃描。MRI 序列及具體參數(shù)見表1。

表1 磁共振掃描序列及參數(shù)列表Tab.1 MRI scanning sequence and parameter list

1.3 腰椎小關(guān)節(jié)圖像質(zhì)量評(píng)估

對(duì)3 種序列的腰椎小關(guān)節(jié)MRI 圖像進(jìn)行成像效果評(píng)估，包括定性評(píng)估及定量評(píng)估。定性評(píng)估指標(biāo)共有5項(xiàng)，包括：軟骨均勻性、軟骨與關(guān)節(jié)間隙之間的邊緣清晰度、軟骨與骨之間的邊緣銳度、軟骨與關(guān)節(jié)間隙之間的對(duì)比度、軟骨與骨之間的對(duì)比度。每個(gè)定性評(píng)估指標(biāo)分為優(yōu)、良、中、差4 個(gè)等級(jí)，分別對(duì)應(yīng)4 分、3 分、2 分、1 分[25-26]（1 分：圖像質(zhì)量最差，軟骨均勻性、軟骨邊緣銳度及組織對(duì)比度差，幾乎不能分辨關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙；2 分：圖像質(zhì)量中等，軟骨均勻性、軟骨邊緣銳度及組織對(duì)比度一般，能顯示關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙、但較模糊；3 分：軟骨均勻性、軟骨邊緣銳度及組織對(duì)比度良好，能較清晰分辨關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙；4 分：圖像質(zhì)量最好，能清晰顯示關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙）。上述評(píng)分由2 名分別具有10 年和8 年骨肌影像診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科副主任醫(yī)師獨(dú)立完成，意見不一致時(shí)，討論并達(dá)成一致意見。

腰椎小關(guān)節(jié)軟骨圖像質(zhì)量的定量評(píng)估指標(biāo)包括信噪比（signal to noise ratio,SNR）及對(duì)比噪聲比（contrast to noise ratio,CNR）。SNR 等于軟骨信號(hào)強(qiáng)度除以背景噪聲標(biāo)準(zhǔn)差。CNR為兩種不同組織信號(hào)強(qiáng)度差值的絕對(duì)值除以背景噪聲標(biāo)準(zhǔn)差。由上述2名影像科副主任醫(yī)師在三種3D序列軸位圖像中協(xié)商選取L4/L5 及L5/S1 水平小關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)顯示最完整、清晰的層面，然后在該層面對(duì)雙側(cè)腰椎小關(guān)節(jié)各組織結(jié)構(gòu)的感興趣區(qū)（regions of interest,ROI）進(jìn)行測(cè)量。ROI的選取范圍分別如下：關(guān)節(jié)軟骨為0.01～0.02 cm2、軟骨下松質(zhì)骨為1 cm2、軟骨下皮質(zhì)骨范圍為1 cm2、肌肉組織（多裂?。┓秶鸀? cm2、背景噪聲范圍為4 cm2和關(guān)節(jié)間隙范圍為0.01～0.02 cm2，見圖1。三種序列的ROI范圍及位置均保持一致。腰椎小關(guān)節(jié)各解剖結(jié)構(gòu)ROI的信號(hào)強(qiáng)度、背景噪聲標(biāo)準(zhǔn)差及相應(yīng)SNR值、CNR值的測(cè)量均在飛利浦圖像后處理工作站完成，且由上述2名影像科副主任醫(yī)師獨(dú)立測(cè)量并計(jì)算，最終采用年資較高的影像醫(yī)師所得結(jié)果行后續(xù)分析。

圖1 男，25歲，L4/L5雙側(cè)腰椎小關(guān)節(jié)MRI圖各解剖結(jié)構(gòu)感興趣區(qū)勾畫。1A：（1）腰椎小關(guān)節(jié)，（2）多裂肌，（3）背景噪聲；1B：1A圖腰椎小關(guān)節(jié)區(qū)域放大圖，（1）軟骨下皮質(zhì)骨，（2）軟骨下松質(zhì)骨，（3）關(guān)節(jié)間隙，（4）關(guān)節(jié)軟骨。Fig. 1 Male, 25 years old, region of interest selection of lumbar facet joint MRI images. 1A: (1) lumbar facet joint, (2) multifidus muscle,(3) background noise; 1B: Magnified image of lumbar facet joint,(1) subchondral cortical bone, (2) subchondral cancellous bone, (3) joint space,(4)articular cartilage.

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 22.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)后，本研究圖像定性評(píng)估中的計(jì)量資料均為偏態(tài)分布，定量評(píng)估中的計(jì)量資料均為正態(tài)分布。以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示定性評(píng)估中的計(jì)量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示定量評(píng)估中的計(jì)量資料。采用FriedmanM檢驗(yàn)對(duì)3種掃描序列圖像質(zhì)量的定性評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行比較，采用Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較。采用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)定性評(píng)估結(jié)果中較好的兩種序列的定量指標(biāo)進(jìn)行分析。采用k分析評(píng)價(jià)定性評(píng)估中的觀察者間一致性，計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）及95% 可 信 區(qū) 間（confidence interval,CI）評(píng)價(jià)2名醫(yī)師在定量評(píng)估中的測(cè)量者間一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究共納入30 例受試者，其中女14 例，男16 例，年齡范圍為20～35 歲，中位年齡為26 歲。掃描研究過程無人退出且無不良事件發(fā)生。

2.2 觀察者間的一致性

5 項(xiàng)定性評(píng)估指標(biāo)中的觀察者間一致性強(qiáng)（見表2），2名影像科醫(yī)師計(jì)算腰椎小關(guān)節(jié)的軟骨SNR、軟骨—關(guān)節(jié)間隙CNR、軟骨—骨CNR、軟骨—骨髓CNR及軟骨—肌肉CNR的ICC（95%可信區(qū)間）分別為0.865（0.836～0.932）、0.826（0.796～0.858）、0.882（0.843～0.924）、0.899（0.851～0.940）、0.904（0.896～958）和0.947（0.916～0.971），且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。結(jié)果說明這些評(píng)估指標(biāo)均具有良好的觀察者間一致性，其變異程度均較低。

表2 不同掃描序列兩觀察者之間圖像質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)（k±SE）Tab.2 Consistency evaluation of image quality between two observers in different scanning sequences(k±SE)

2.3 腰椎小關(guān)節(jié)圖像質(zhì)量的定性評(píng)估

在腰椎小關(guān)節(jié)圖像的定性評(píng)估中，3D-WATSc 序列在5 項(xiàng)定性評(píng)估指標(biāo)中評(píng)分均最高，3D-T1-FFE 序列圖像質(zhì)量的定性評(píng)估評(píng)分結(jié)果僅次于3D-WATSc序列，但僅軟骨的信號(hào)均勻性指標(biāo)在3D-WATSc 序列及3D-T1-FFE 序列之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余4項(xiàng)指標(biāo)在二者之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。3D-PDWI-VISTA 序列的5 項(xiàng)定性評(píng)估指標(biāo)評(píng)分均最差，且與3D-WATSc 序列及3D-T1-FFE 序列相比，差異均有統(tǒng)計(jì)意義。詳見表3、圖2。

表3 不同掃描序列圖像質(zhì)量的定性評(píng)估結(jié)果[M（P25,P75）]Tab.3 Qualitative evaluation of image quality of different 3.0 T MRI sequences[M(P25,P75)]

圖2 受試者腰椎小關(guān)節(jié)MRI 圖像。2A～2C：男，25 歲，雙側(cè)L4/L5 腰椎小關(guān)節(jié)MRI 圖像；2D～2F：女，26 歲，右側(cè)L5/S1 腰椎小關(guān)節(jié)MRI 圖像。2A、2D：3D-WATSc序列圖像，顯示關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙清晰；2B、2E：3D-T1-FFE序列圖像，顯示關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙較清晰；2C、2F：3D-PDWI-VISTA 序列圖像，顯示軟骨邊緣銳度及組織對(duì)比度較差，幾乎不能分辨關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)間隙，圖像質(zhì)量較差。Fig.2 MRI images of the patient's lumbar facet joint.Images of bilateral L4/L5 lumbar facet joints in a 25-year-old male patient (2A-2C) and L5/S1 right lumbar facet joint in a 26-year-old female patient (2D-2F). 2A, 2D: 3D-WATSC image, showing articular cartilage and articular space clearly; 2B, 2E: 3D-T1-FFE image,showing articular cartilage and joint space relatively clearly;2C,2F:3D-PDWI-VISTA image,with poor edge sharpness and tissue contrast,poor image quality,and almost indistinct articular cartilage and joint space.

2.4 腰椎小關(guān)節(jié)圖像質(zhì)量的定量評(píng)估

由于3D-PDWI-VISTA序列在腰椎小關(guān)節(jié)MRI圖像中難以清晰分辨腰椎小關(guān)節(jié)的各解剖結(jié)構(gòu)，因此無法進(jìn)行圖像SNR及CNR的定量評(píng)估。在L4/L5、L5/S1層面，3D-WATSc 圖像的軟骨SNR [L4/L5（70.73±14.86）、L5/S1（73.50±13.63）]較3D-T1-FFE序列高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在L4/L5、L5/S1層面腰椎小關(guān)節(jié)各解剖結(jié)構(gòu)的CNR測(cè)量中，3D-WATSc圖像的軟骨與關(guān)節(jié)間隙[L4/L5（25.30±8.44）、L5/S1（21.64±13.01）]、軟骨與骨[L4/L5（60.75±14.68）、L5/S1（64.31±12.98）]及軟骨與骨髓[L4/L5（50.22±14.33）、L5/S1（54.46±10.99）]的CNR 均較3D-T1-FFE 序列高，且差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），但軟骨與肌肉的CNR 在3D-WATSc 序列與3D-T1-FFE 序列之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4、表5。

表4 L4/L5層面腰椎小關(guān)節(jié)各組織間SNR和CNR結(jié)果（±s）Tab.4 SNR and CNR between tissues of L4/L5 lumbar facet joints(±s)

表4 L4/L5層面腰椎小關(guān)節(jié)各組織間SNR和CNR結(jié)果（±s）Tab.4 SNR and CNR between tissues of L4/L5 lumbar facet joints(±s)

注：SNR：信噪比；CNR：對(duì)比噪聲比。

序列3D-WATSc 3D-T1-FFE t值P值軟骨—肌肉CNR 9.09±9.65 11.07±6.72-1.05 0.30軟骨SNR 70.73±14.86 53.64±11.30 6.20＜0.01軟骨—關(guān)節(jié)間隙CNR 25.30±8.44 15.18±5.47 6.34＜0.01軟骨—骨CNR 60.75±14.68 44.85±10.61 6.11＜0.01軟骨—骨髓CNR 50.22±14.33 37.55±9.32 5.66＜0.01

表5 L5/S1層面腰椎小關(guān)節(jié)各組織間SNR和CNR結(jié)果（±s）Tab.5 SNR and CNR between tissues of L5/S1 lumbar facet joints(±s)

表5 L5/S1層面腰椎小關(guān)節(jié)各組織間SNR和CNR結(jié)果（±s）Tab.5 SNR and CNR between tissues of L5/S1 lumbar facet joints(±s)

注：SNR：信噪比；CNR：對(duì)比噪聲比。

序列3D-WATSc 3D-T1-FFE t值P值軟骨—肌肉CNR 5.05±8.75 1.73±6.64 1.99 0.05軟骨SNR 73.50±13.63 49.45±10.15 10.49＜0.01軟骨—關(guān)節(jié)間隙CNR 21.64±13.01 16.19±10.51 3.57＜0.01軟骨—骨CNR 64.31±12.98 41.00±8.87 11.01＜0.01軟骨—骨髓CNR 54.46±10.99 33.54±8.18 11.57＜0.01

3 討論

本研究通過對(duì)腰椎小關(guān)節(jié)軟骨行3種3.0 T MRI三維成像序列的形態(tài)學(xué)掃描，發(fā)現(xiàn)3D-WATSc在腰椎小關(guān)節(jié)軟骨中的成像效果優(yōu)于3D-T1-FFE及3D-PDWI-VISTA序列，可清晰顯示軟骨層及關(guān)節(jié)間隙。本研究為國內(nèi)首次在形態(tài)學(xué)成像上對(duì)人腰椎小關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行3.0 T MRI 三維掃描序列的對(duì)比分析，有助于臨床早期較準(zhǔn)確地評(píng)估腰椎小關(guān)節(jié)退變。

在本研究涉及的三種軟骨敏感序列中，3D-WATSc圖像的5項(xiàng)定性指標(biāo)評(píng)分及各組織結(jié)構(gòu)的軟骨SNR、CNR 均最高，整體質(zhì)量評(píng)價(jià)最好，能較清晰地顯示腰椎小關(guān)節(jié)的各細(xì)微解剖結(jié)構(gòu)。分析原因，3D-WATSc序列具有短重復(fù)時(shí)間（repetition time,TR）、短回波時(shí)間（echo time,TE）的特點(diǎn)[16]，使得軟骨下骨和關(guān)節(jié)液均為低信號(hào)，關(guān)節(jié)軟骨呈高信號(hào)，因此能準(zhǔn)確地分辨出關(guān)節(jié)軟骨。本研究采用1.5 mm 層厚和連續(xù)、無間隔的掃描方式，較大地增加了圖像空間分辨力，并減少了層間隙和部分容積效應(yīng)，也提高了對(duì)軟骨的分辨能力。劉仁偉等[12]在膝關(guān)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)，3D-WATSc 具有空間分辨率高、抑脂效果良好、軟骨顯示清晰及掃描速度較快等諸多優(yōu)點(diǎn)，與本研究中3D-WATSc 對(duì)小關(guān)節(jié)軟骨的成像效果較為一致。王立振等[16]以關(guān)節(jié)鏡的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)照，證明了3D-WATSc 序列對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨退變的分級(jí)結(jié)果具有較高的診斷效能，可以較準(zhǔn)確地評(píng)估膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨損傷。但在本研究中，由于腰椎小關(guān)節(jié)缺乏關(guān)節(jié)鏡作為其形態(tài)學(xué)評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)，因此3D-WATSc 序列對(duì)腰椎小關(guān)節(jié)退變的診斷效能尚未得到驗(yàn)證。

3D-T1-FFE序列在腰椎小關(guān)節(jié)軟骨圖像質(zhì)量的定性評(píng)估和軟骨SNR、CNR 評(píng)估中僅次于3D-WATSc 序列。分析原因，3D-T1-FFE具有產(chǎn)生高空間分辨率圖像數(shù)據(jù)集的優(yōu)點(diǎn)[27]，該圖像數(shù)據(jù)集由各向同性體素組成，部分容積效應(yīng)導(dǎo)致的偽影較少，因此能精確檢測(cè)軟骨厚度及范圍。與3D-WATSc序列對(duì)磁場(chǎng)變化不敏感相比[12]，3D-T1-FFE存在磁敏感偽影較明顯的缺點(diǎn)[28]，因此較難準(zhǔn)確地評(píng)估鄰近軟骨下骨的松質(zhì)骨病變，導(dǎo)致成像效果不如3D-WATSc序列。3D-T1-FFE這一缺點(diǎn)也在一定程度上限制了其在軟骨成像中的廣泛應(yīng)用。Kim等[29]的研究表明，在軟骨—液體的對(duì)比度方面，3D-FFE掃描序列較3D-VISTA 序列顯示更佳，這與本研究結(jié)果類似。Bapst等[13]研究表明，3D-VISTA序列與其他三維序列相比，關(guān)節(jié)軟骨的SNR較高，但軟骨與滑膜液間的對(duì)比度較低。也有研究表明3D VISTA 成像技術(shù)在評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨損傷以及膝關(guān)節(jié)其他結(jié)構(gòu)（如韌帶和半月板）方面可與二維多平面掃描相媲美[18,30]。與上述有關(guān)膝關(guān)節(jié)的研究結(jié)果不同，本研究3D-PDWI-VISTA的圖像質(zhì)量定性評(píng)估在三種掃描序列中評(píng)分最差，圖像細(xì)節(jié)模糊，幾乎不能分辨腰椎小關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨層及關(guān)節(jié)間隙，使其在腰椎小關(guān)節(jié)成像中的臨床應(yīng)用受到了限制。

本研究尚存在一些局限。第一，本研究未將所有的關(guān)節(jié)軟骨敏感序列進(jìn)行對(duì)比分析，后續(xù)將繼續(xù)探索其他優(yōu)勢(shì)序列在腰椎小關(guān)節(jié)軟骨中的成像質(zhì)量，并針對(duì)掃描和后處理技術(shù)的優(yōu)化、標(biāo)準(zhǔn)化及可重復(fù)性評(píng)估等方面開展深入研究。第二，本研究樣本量較少，下一步應(yīng)擴(kuò)大樣本量及研究范圍，對(duì)優(yōu)勢(shì)序列的應(yīng)用價(jià)值行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，3D-WATSc 序列能清晰地呈現(xiàn)腰椎小關(guān)節(jié)的軟骨層及關(guān)節(jié)間隙，可作為腰椎小關(guān)節(jié)軟骨成像的相對(duì)優(yōu)勢(shì)序列，為臨床早期準(zhǔn)確地評(píng)估腰椎小關(guān)節(jié)退變提供有價(jià)值的參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。