馬世興，李西勝

寶雞市中心醫(yī)院腎病科糖尿病科，陜西 寶雞 721008

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎衰竭的重要因素[1]。近年來隨著糖尿病發(fā)病率的升高，DN患病人數(shù)也逐年增加，患者臨床以腎小球?yàn)V過率降低、腎功能衰退、蛋白尿等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響其生命健康[2]。纈沙坦是臨床治療DN的常用藥物，可以改變腎小球結(jié)構(gòu)、緩解臨床癥狀，但其臨床療效具有個(gè)體差異性，部分患者療效不佳[3]。舒洛地特是具有抗凝、維持膜通透選擇性等作用的抗血小板聚集藥物，能通過調(diào)節(jié)血管功能改善腎臟病變，是臨床治療DN的藥物之一[4-5]?，F(xiàn)階段臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特聯(lián)合纈沙坦對DN具有良好的治療效果[6]，但臨床關(guān)于兩者聯(lián)合用藥對DN患者腎保護(hù)作用及對糖脂代謝影響的報(bào)道較少?；诖耍狙芯坎捎昧耸媛宓靥芈?lián)合纈沙坦對DN患者進(jìn)行治療，探討其對腎保護(hù)作用及糖脂代謝的影響，旨為治療DN提供一種新視角，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年12月至2020年12月寶雞市中心醫(yī)院收治的98例DN患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡不低于18歲；(3)肌酐不超過265 μmol/L；(4)近期未接受激素、免疫抑制劑治療；(5)患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對舒洛地特、纈沙坦過敏者；(2)存著乳酸性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；(3)其他因素導(dǎo)致的腎損傷；(4)合并泌尿系統(tǒng)感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、感染性疾、內(nèi)分泌代謝性病、惡性腫瘤者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)精神、認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙者；(7)其他重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組中男性29例，女性20例；年齡38～70歲，平均(56.38±5.23)歲；病程3～10年，平均(4.89±1.02)年。對照組中男性31例，女性18例；年齡42～74歲，平均(55.94±4.86)歲；病程2～11年，平均(5.02±1.15)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法兩組患者均給予適量運(yùn)動(dòng)、控制飲食、血壓及血糖等基礎(chǔ)治療。對照組患者予以纈沙坦治療：口服纈沙坦(永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司，H20030035)，80 mg/次，1次/d，連續(xù)治療12周。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予以舒洛地特治療：口服舒洛地特(ALFASIGMA S.p.A，H20140120)，250 LSU/次，2次/d，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)(檢測)方法(1)臨床療效：療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：顯效：血清肌酐(Scr)水平下降＞50%，臨床癥狀基本消失；有效：Scr水平下降＞30%，臨床癥狀改善；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。將有效率及顯效率之和視為臨床治療總有效率。(2)腎功能指標(biāo)：在治療前后兩組患者晨起8∶00留取尿液樣本10 mL，存于干凈樣本收集容器，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝爾曼庫爾特公司，AU680)檢測24 h尿蛋白；在治療前后于清晨采集兩組空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液存于-20℃環(huán)境備用，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。(3)糖脂代謝指標(biāo)：在治療前后于清晨采集兩組患者空腹靜脈血約3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)。(4)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：在治療前后于清晨采集兩組患者空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液存于-20℃環(huán)境備用，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)。(5)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為93.88%，明顯高于對照組的79.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.037，P=0.045＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)24 h尿蛋白(g) BUN(mmol/L) Scr(μmol/L)治療后65.84±8.65a 80.42±11.09a 7.257 0.001觀察組對照組t值P值49 49治療前3.25±0.78 3.32±0.71 0.465 0.643治療后1.51±0.33a 2.29±0.52a 8.865 0.000治療前7.81±1.57 7.76±1.64 0.154 0.878治療后4.22±0.96a 5.19±1.12a 4.603 0.001治療前92.34±12.51 92.68±13.08 0.131 0.896

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較治療前，兩組患者的HbA1c、FPG、TG、TC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的HbA1c、FPG、TG、TC明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)HbA1c(%) FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)治療后1.95±0.51a 3.28±0.84a 9.474 0.001觀察組對照組t值P值49 49治療前9.43±1.68 9.39±1.72 0.116 0.908治療后7.68±1.01a 8.75±1.34a 4.464 0.001治療前8.85±1.34 8.91±1.45 0.213 0.832治療后7.16±1.05a 7.98±1.13a 3.721 0.001治療前4.25±0.51 4.21±0.56 0.370 0.712治療前6.81±1.25 6.73±1.21 0.322 0.748治療后4.46±0.83a 5.42±0.91a 5.456 0.001

2.4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者的ET-1、NO水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ET-1水平明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的NO水平明顯高于治療前，且觀察組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)ET-1(ng/L) NO(μmol/L)觀察組對照組t值P值49 49治療前83.56±9.89 82.89±10.27 0.329 0.743治療后60.82±7.34a 71.72±8.92a 6.605 0.001治療前53.87±7.15 54.56±7.08 0.480 0.632治療后68.93±10.69a 59.24±8.34a 5.003 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療期間，觀察組患者出現(xiàn)2例頭暈，3例惡心嘔吐，1例上腹痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.24%(6/49)；對照組患者出現(xiàn)2例頭暈，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.16%(4/49)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.445，P＞0.05)。

3 討論

糖尿病是以慢性高血糖為特征性表現(xiàn)的代謝性疾病，該病患者常合并胰島素抵抗、高血壓與血脂代謝異常，可造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)障礙，從而導(dǎo)致DN[9]。糖尿病患者一旦出現(xiàn)腎臟損害，會(huì)造成持續(xù)性蛋白尿，病情不可逆轉(zhuǎn)，引起腎功能衰竭，甚至死亡[10]。研究表明，纈沙坦作為臨床常用的降壓藥，能調(diào)節(jié)血壓、降低胰島素抵抗、改善尿蛋白，但其療效不穩(wěn)定，治療無效的案例時(shí)有發(fā)生[11]。舒洛地特是治療血管性疾病的新型抗凝藥，可用于糖尿病多種并發(fā)癥的治療[12]。

DN患者血糖處于較高水平，導(dǎo)致腎小球基底膜上陰離子成分糖胺聚糖合成量減少，從而減弱生理性凈電荷屏障，增加血管通透性，引起蛋白尿。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組，治療后24 h尿蛋白、BUN、Scr水平明顯低于對照組，提示舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療可以提高DN患者的臨床療效，對腎功能具有保護(hù)作用。其原因可能是舒洛地特可通過補(bǔ)充糖胺聚糖含量，改善腎小球基底膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而減少尿蛋白丟失，避免腎功能損傷加重[13]。此外，糖尿病患者終末期糖基化產(chǎn)物的累積，可使轉(zhuǎn)化生長因子過度表達(dá)，基質(zhì)蛋白合成過多，導(dǎo)致腎小球硬化，引起腎功能損傷。舒洛地特能夠通過與蛋白激酶C相互作用，抑制轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)，從而減輕腎小球硬化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。呂立強(qiáng)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特對于早中期DN能發(fā)揮延緩腎功能減退的作用，也佐證了本研究結(jié)果。

DN患者常伴有微血管與大血管病變，可引起動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致機(jī)體血壓與各器官血流量異常，造成不同程度的器官損害。國外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血壓異常升高與胰島素抵抗密切相關(guān)，可影響患者糖脂代謝，加快病情進(jìn)展[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的HbA1c、FPG、TG、TC水平明顯低于對照組，表明舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療能有效調(diào)節(jié)DN患者的糖脂代謝。這可能是因?yàn)槭媛宓靥乜梢酝ㄟ^降低血纖維蛋白原與極低密度脂蛋白水平而改善DN患者血液循環(huán)，降低血黏度，減少血管病變與動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，提高臨床療效，同時(shí)降低胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝水平。

機(jī)體病理狀態(tài)下，腎臟固有細(xì)胞釋放大量IL-6、TNF-α等促炎因子，引起炎性損傷，加重血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致?lián)p傷內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量ET-1，而NO與ET-1共同作用維持血管舒張功能，當(dāng)兩者平衡被破壞，血管處于持續(xù)收縮狀態(tài)，易引起腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂，促進(jìn)DN的發(fā)生及發(fā)展[16]。有研究認(rèn)為，舒洛地特可以通過上調(diào)NO及降低ET-1合成酶的表達(dá)改善血管內(nèi)皮功能[17]。本研究中觀察組患者治療后的ET-1水平明顯低于對照組，NO水平明顯高于對照組，與其研究結(jié)果一致，提示舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療可以有效改善DN患者的血管內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞在正常狀態(tài)下表面存在連續(xù)的蛋白多糖復(fù)合物，當(dāng)這些蛋白多糖復(fù)合物表達(dá)改變時(shí)會(huì)損傷血管功能，引起缺血再灌注損傷等病變。舒洛地特作為糖胺聚糖類藥物，能改善蛋白多糖復(fù)合物降解酶活性，修復(fù)蛋白多糖復(fù)合物，通過緩解炎癥反應(yīng)、抗凋亡等途徑改善血管內(nèi)皮功能障礙。本研究結(jié)果顯示兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，在DN的治療中，舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療能發(fā)揮腎保護(hù)作用，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血管內(nèi)皮功能，具有較高的安全性。但本研究尚存在不足，如納入研究對象較少、觀察時(shí)間有限，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量、延長研究時(shí)間，以進(jìn)一步明確舒洛地特聯(lián)合纈沙坦對DN的影響。