許小泰 陳殿豫

(1. 廣東工業(yè)大學醫(yī)院 中醫(yī)科， 廣東 廣州 510006； 2. 汕頭市中醫(yī)醫(yī)院 重癥醫(yī)學科， 廣東 汕頭 515031)

失眠是臨床上常見的疾病，全球有20%～40%的成人曾經(jīng)患有失眠[1]?！?018中國睡眠質(zhì)量調(diào)查報告》表明，在近10萬例調(diào)研數(shù)據(jù)中，16%的人群夜間睡眠不足6 h[2]。失眠會引起人體多個系統(tǒng)功能紊亂，誘發(fā)多種疾病[3]。長期睡眠不足，會導致記憶力減退、注意力降低、情緒波動及其他心理方面的問題[4]。除了焦慮、抑郁合并失眠，高血壓、心臟病、卒中、肝炎及腫瘤等疾病都可能引發(fā)失眠[5]。隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活節(jié)奏的不斷加快，失眠人群呈現(xiàn)不斷增長的趨勢。一直以來，對失眠的中醫(yī)藥治療也在不斷探索與研究。中醫(yī)健脾益氣法廣泛用于失眠的治療，但目前仍缺乏健脾益氣法治療失眠的系統(tǒng)評價，對于補氣中藥的興奮、抗疲勞作用是否會加重失眠仍存在爭議。循證醫(yī)學(evidence-based medicine, EBM)倡導把最佳的外部證據(jù)與恰當?shù)呐R床經(jīng)驗相結(jié)合，將最正確的診斷、治療和預后評價用于每位患者[6]。本研究擬對中醫(yī)健脾益氣法治療失眠進行Meta分析，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 檢索策略

全面檢索國內(nèi)外醫(yī)學文獻，檢索范圍包括：①中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫；②中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫；③萬方資源數(shù)據(jù)庫；④Pubmed數(shù)據(jù)庫；⑤Embase數(shù)據(jù)庫；⑥Cochrane圖書館。檢索的時間均從建庫至2021年6月。中文檢索詞：失眠，不寐，睡眠障礙，睡眠困難，健脾，補脾，中醫(yī)，中醫(yī)藥，中藥，補氣，益氣。英文檢索詞包括：insomnia，lose sleep，wakefulness，agrypnia，ahypnosis，somnipathy，dyssomnia，sleep disorder，difficulty sleeping，strengthening the spleen，replenishing qi，reinforce the spleen to replenish qi，strengthen the spleen and replenish qi，jianpiyiqi，Chinese medicine。

文獻納入標準：①明確診斷為失眠，診斷標準依據(jù)《中國失眠癥診斷和治療指南》[7]：入睡困難(30 min不能入睡)，睡眠難以維持，日間疲倦，工作、學習等能力下降，癥狀≥3次/周，持續(xù)3個月以上；②中藥健脾益氣法為主治療失眠的原創(chuàng)性文獻，治療組的中藥組方按照中醫(yī)方劑學君臣佐使的理論，君藥都為健脾益氣中藥，輔以西藥，對照組均為西藥；③有明確的結(jié)局判定指標：療效和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)量表評分；④隨機對照研究。文獻排除標準：①綜述；②重復報告；③干預措施中不是以健脾益氣中藥為主，即治療組的中藥君藥不是健脾益氣中藥；④個案報道；⑤結(jié)果判定標準不明確或無終點判斷指標。

1.2 文獻的篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者以互盲的形式獨立閱讀，并進行交叉核對。通過討論解決分歧，必要時由第三者仲裁。①初篩：根據(jù)檢索出的題目和摘要，剔除明顯不合格的文獻。②二次篩選：閱讀全文，根據(jù)上述文獻納入標準，排除不合格文獻。提取研究中的數(shù)據(jù)，包括患者基本情況、治療措施、失訪報道及結(jié)果指標(療效和PSQI評分)。療效判斷標準：睡眠時間較前延長為有效，睡眠時間無變化或縮短為無效[8]。PSQI量表根據(jù)睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能障礙共7項內(nèi)容進行計分，總分范圍為0～21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差[8]。

1.3 文獻的質(zhì)量評價

在Review Manager 5.2軟件中繪制偏倚風險百分比圖和總結(jié)圖。主要從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和報告偏倚5方面評價納入研究的偏倚風險[9]。

1.4 統(tǒng)計分析

Meta分析采用Review Manager 5.2軟件。采用相對危險度(relative risk,RR)作為療效分析的統(tǒng)計量，并以95%CI表示；PSQI評分則采用加權(quán)均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI表示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：當P>0.10或I2<50%時，說明各研究的結(jié)果一致性較好，采用固定效應(yīng)模型進行分析；如P<0.10或I2≥50%時，則說明研究結(jié)果存在異質(zhì)性，若資料仍然具有臨床意義，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用漏斗圖分析研究是否存在發(fā)表性偏倚。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況

共檢索到185篇關(guān)于中醫(yī)健脾益氣法治療失眠的文獻。按照納入標準對題目和摘要篩選出78篇文獻，通過閱讀全文，最后納入22項中醫(yī)健脾益氣法治療失眠的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。篩選文獻的流程見圖1。

圖1 篩選文獻的流程圖

納入的22項研究全部來自中國，研究樣本量最少46例，最多256例。治療組有5項研究是健脾益氣中成藥加西藥，17項研究是健脾益氣中藥湯劑加中藥；對照組均為西藥。其中有19項研究報告了有效率，13項研究報告了PSQI總分。納入文獻的基本特征見表1，納入研究質(zhì)量偏倚風險評價見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

注：A：偏倚風險百分圖； B：偏倚風險總結(jié)圖

2.2 Meta分析

2.2.1 療效比較

將19項報告了有效率的研究進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗P<0．05，I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖3。結(jié)果顯示中醫(yī)健脾益氣治療組療效優(yōu)于西醫(yī)對照組，合并RR值為1.25，95%CI為(1.13，1.37)。

圖3 療效分析森林圖

2.2.2 PSQI總分比較

將13項報告了PSQI總分的研究進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗P<0.05，I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖4。結(jié)果顯示，中醫(yī)健脾益氣組在改善患者的PSQI評分上優(yōu)于西醫(yī)對照組，合并MD值為-2.13，95%CI為(-2.72, -1.54)。

圖4 PSQI分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚

制作漏斗圖以檢驗本次meta分析是否存在發(fā)表偏倚，見圖5。療效和PSQI評分的漏斗圖顯示，納入文獻分布基本對稱，表明發(fā)表偏倚較小。

注：A：療效分析漏斗圖；B：PSQI分析漏斗圖

3 討論

失眠是臨床上的常見病、多發(fā)病，如何改善睡眠、減少患者對鎮(zhèn)靜催眠藥的依賴是臨床治療的難點。本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)健脾益氣法聯(lián)合鎮(zhèn)靜催眠西藥治療可改善睡眠質(zhì)量、延長睡眠時間。

西醫(yī)治療失眠主要有藥物治療和認知行為治療。藥物治療包括鎮(zhèn)靜催眠藥和非鎮(zhèn)靜催眠藥等，這些藥物能使失眠癥狀快速減輕，但存在一定的副作用，如耐藥性、依賴性等問題[31]。而實施認知行為療法通常有很多不可避免的障礙。如每次的治療時間和總療程較長，患者治療的依從性較差。另外，認知行為療法所需的費用較藥物治療高，使很多患者放棄治療。中醫(yī)治療失眠雖然起效慢，但效果持久、副作用少，突然停藥不會產(chǎn)生戒斷癥狀[32]。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)健脾益氣法聯(lián)合鎮(zhèn)靜催眠西藥比單純西藥的治療效果更好，PSQI評分下降更為明顯。中醫(yī)學認為失眠屬于“不寐”的范疇。中醫(yī)經(jīng)典古籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾有失眠的相關(guān)記載：不得眠、目不眠、不得臥。歷代不少醫(yī)家認為失眠與脾氣虛相關(guān)。“脾胃者，中央土以灌四傍”，脾胃同居中土，化生氣血養(yǎng)五臟；氣機上下升降之樞紐，維機體平衡。所以調(diào)和脾胃在治療失眠中尤為重要[33]?，F(xiàn)代研究也表明，心脾兩虛證為失眠最常見的虛證，心主神明，脾胃虛弱則水谷精微生化不足，心失所養(yǎng)，遂導致夜寐不安[34]。對于失眠，高榮林教授認為：脾胃虧損容易引發(fā)失眠。脾胃不和引起氣機運行不暢，濁氣不排，擾亂心神而發(fā)失眠[35]。有醫(yī)者基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘失眠的中醫(yī)治法，發(fā)現(xiàn)健脾益氣法在臨床治療失眠中應(yīng)用得最多[36]?，F(xiàn)代藥理學研究證實，補氣健脾中藥能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，改善失眠癥狀[37]。

從本研究的納入文獻來看，全部來自國內(nèi)，有一定的局限性。隨著更多的失眠治療文獻在國際期刊上發(fā)表，以后需進一步納入國外研究以減少偏倚。另外，在中藥的藥理方面需進一步深入研究，以明確中藥的作用機制，為其推廣應(yīng)用提供科學依據(jù)。

綜上所述，本研究顯示中醫(yī)健脾益氣法治療失眠療效確切，但其研究結(jié)論仍需更多大樣本、多中心臨床研究進一步驗證。