胡燕明 余建平 盛吉芳

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)感染科，浙江杭州 311100；2.浙江大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究院，浙江杭州 311100

肝硬化是指由1 種或多種因素長(zhǎng)期影響患者肝臟而引起的慢性進(jìn)行性疾病，在我國大多數(shù)為肝炎后肝硬化，全世界每年死于肝硬化的人數(shù)近50 萬，其病理特征為肝組織彌漫性纖維化、結(jié)締組織增生、假小葉形成等，腹水是失代償性肝硬化（decompensated cirrhosis，DCC）的典型特征，出現(xiàn)腹脹、腹圍增大（腹部膨隆狀如蛙腹）、臍疝等體征，長(zhǎng)期門靜脈高壓可并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征，可能危及患者生命。目前除戒酒、乙肝病毒引起的肝硬化以終身抗病毒治療以外，伴發(fā)腹水的其他類型肝硬化腹水僅以利尿、放腹水、輸注白蛋白等對(duì)癥治療為主，療效欠佳。研究顯示，血管收縮類藥物特利加壓素可有效減少腹水，增加腎臟灌流，提高腎小球?yàn)V過率。中醫(yī)研究認(rèn)為應(yīng)用中藥敷臍外治法可獲得較好的療效，且中藥敷臍外治可避免口服藥的不良反應(yīng)，患者接受度高。本研究采用特利加壓素聯(lián)合中藥敷臍治療肝硬化腹水，旨在為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選取2019 年10 月至2021年10 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的肝硬化腹水患者96 例為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將其分為常規(guī)組和研究組，每組各48 例。常規(guī)組患者采用特利加壓素治療，研究組患者采用特利加壓素聯(lián)合中藥敷臍治療。兩組患者的性別、年齡、病程及硬化類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性，見表1。本研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：倫審研20191001001），患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中肝硬化腹水相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者有腹水、脾大、肝體積縮小、肝損害及肝功能減退等。②按照《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證為血瘀水停證，主癥：腹部膨隆、脹滿，次癥：腹脹、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫，伴面色暗黑、黃疸、尿黃染等癥狀，舌質(zhì)紫黯，舌苔白潤(rùn)，舌體瘀斑明顯。③近期未服用過本研究藥物治療；④年齡35～70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重凝血功能障礙者；②有原發(fā)性肝癌、重型肝炎者；③有肝性腦病、上消化道出血等疾??；④結(jié)核性腹膜炎引起的腹水、癌性腹水者；⑤對(duì)研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

全部患者入院后均接受常規(guī)宣教，均給予基礎(chǔ)治療，包括保肝降酶、利尿、抗感染、黃疸消除、輸注人血清白蛋白等治療，并做好并發(fā)癥的防治工作。在此基礎(chǔ)上，常規(guī)組患者采用注射用特利加壓素治療，取該藥1mg 與5%葡萄糖注射液50ml 稀釋后靜脈滴注，每天1 次，連續(xù)治療14d。

在基礎(chǔ)治療+常規(guī)組治療基礎(chǔ)上為研究組患者增加中藥敷臍，取甘遂、大戟、芫花各10g 混合搗碎研磨成粉，加少量鮮蔥混合搗碎，再倒入些許白醋攪拌制成膏藥狀。貼敷前先以溫水清洗患者臍部，待干，將膏藥貼敷于臍部，使用無菌紗布固定，保留約6h，每天1 次，7d 為1 療程，共治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

記錄并比較兩組患者治療前后24h 尿量及測(cè)量體質(zhì)量、腹圍變化情況。依據(jù)2018 年11 月6 日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療前后腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫(yī)證候積分，根據(jù)癥狀輕重對(duì)以上證候量化積分，無（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分），得分與證候嚴(yán)重程度成正比。于治療前后分別抽取兩組患者的空腹靜脈血3ml，經(jīng)過離心后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者的血清白細(xì)胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、γ–干擾素（interferon–γ，IFN–γ）等炎癥因子。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后腹部體征改善情況比較

治療前，兩組患者的腹圍、體質(zhì)量及24h 尿量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療14d 后，研究組患者的腹圍縮小及體質(zhì)量下降均明顯多于常規(guī)組，24h 尿量明顯多于常規(guī)組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腹部體征改善情況比較（）

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療14d 后，研究組患者的腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫(yī)癥狀積分均明顯低于常規(guī)組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，分）

2.3 治療前后血清炎癥因子比較

治療前，兩組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療14d 后，研究組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明顯低于常規(guī)組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較（，pg/ml）

3 討論

腹水是失代償肝硬化最主要的標(biāo)志，腹水的出現(xiàn)預(yù)示著肝硬化進(jìn)入失代償期，提示預(yù)后不良。據(jù)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腹水形成后1 年內(nèi)患者病死率可達(dá)15%，5 年內(nèi)病死率高達(dá)44%～85%。肝硬化患者出現(xiàn)肝功能異常、低白蛋白血癥、門靜脈高壓、抗利尿激素過度表達(dá)、腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）活性異常升高等是導(dǎo)致腹水形成的重要原因，尤其是門靜脈高壓可起到?jīng)Q定性作用?；诟斡不顾l(fā)病機(jī)制，目前臨床主要集中在保肝利尿、限制鈉水的攝入、輸注白蛋白的基礎(chǔ)治療。楊國威等研究認(rèn)為，血管收縮類藥物可有效減少腹水，增加腎臟灌流，提高腎小球?yàn)V過率。其中特利加壓素是常用的一種由人工合成的長(zhǎng)效血管加壓素制劑，其減少腹水的機(jī)制是通過促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮來減少門靜脈壓力，使腹水順利排出；同時(shí)通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟血流分布來糾正RAAS 系統(tǒng)平衡，降低門靜脈高壓。腹水屬于“腹脹”“水腫”等范疇，歷代中醫(yī)專家研究認(rèn)為其根本是脾氣虛、脾陽虛、脾失運(yùn)化，久病必虛而生成血癖，脾虛血癖而生成腹水，故治療應(yīng)以健脾益氣、化瘀利水、疏肝養(yǎng)肝、脾腎雙補(bǔ)為原則，對(duì)肝硬化腹水的治療有較為深入的研究。本研究在特利加壓素治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中藥敷臍對(duì)患者施治，結(jié)果顯示，研究組患者治療后的腹圍比常規(guī)組明顯縮小，體質(zhì)量也較常規(guī)組明顯下降，而24h 尿量比常規(guī)組明顯增多，這表明特利加壓素聯(lián)合中藥敷臍治療肝硬化腹水可減少腹水量，增加尿量，使患者體質(zhì)量與腹圍恢復(fù)正常，與王艷艷等的研究報(bào)道一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的腹大脹滿、胸肋刺痛、脘悶納呆、下肢水腫等中醫(yī)證候積分比常規(guī)組明顯降低，分析其可能原因是特利加壓素結(jié)合可與血管平滑肌上V1 受體選擇性結(jié)合，使RAAS 系統(tǒng)活性降低，解除肝門靜脈高壓，促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮，增加尿量和尿鈉排除，最終有效減少腹水。中藥敷臍中使用的甘遂具有瀉水逐飲之效，為瀉水圣藥；大戟可發(fā)揮消腫散結(jié)、清熱消腫之作用；而芫花有瀉下逐飲的功效，三者配伍可奏泄水逐飲、消腫散結(jié)、活血利尿之效。敷于肚臍神闕穴后可有效調(diào)節(jié)五臟六腑的氣血，兼顧藥效與經(jīng)絡(luò)雙重效應(yīng)，促使腹水下排，增加尿量，從而改善腹脹、腹痛、水腫等癥狀，使患者腹圍與體質(zhì)量恢復(fù)正常。這與錢靜燕等研究報(bào)道相似，該研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用何氏肚臍貼（藥物成分為等量的甘遂、元明粉、蕪花、大戟）外敷神闕穴，發(fā)現(xiàn)患者腹水量明顯減少，腹脹、腹痛等癥狀明顯改善。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明顯低于常規(guī)組，這表明中藥敷臍聯(lián)合特利加壓素可降低肝硬化腹水患者血清炎性反應(yīng)因子水平，促進(jìn)炎性反應(yīng)消退。分析其可能原因是特利加壓素能夠促進(jìn)內(nèi)臟血管局部循環(huán)，抑制內(nèi)毒素產(chǎn)生和吸收，提高腸道黏膜屏障保護(hù)功能，進(jìn)一步抑制炎性反應(yīng)發(fā)生。外周血中炎癥因子水平也是判斷肝硬化腹水病情進(jìn)展和預(yù)后的重要標(biāo)志物，而中藥敷于肚臍后藥物能夠盡快透皮吸收促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)，使胃腸靜脈瘀血被驅(qū)散，內(nèi)毒素被排出，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，降低炎癥因子水平。

綜上所述，特利加壓素聯(lián)合中藥敷臍治療肝硬化腹水可有效降低血清炎癥因子水平，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)腹水消退，使患者腹圍、體質(zhì)量、尿量等恢復(fù)正常，值得臨床推廣。本研究的不足之處在于樣本量較小，且為單中心研究，確切結(jié)論有待開展多中心研究并擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。