孫華君 曾 娜 黃 敏

按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》(國(guó)衛(wèi)藥政函〔2019〕80號(hào))的工作部署，在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)衛(wèi)生發(fā)展研究中心、國(guó)家藥品與衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心的指導(dǎo)下，上海市兒童醫(yī)院牽頭建立了川崎病治療藥品綜合臨床評(píng)價(jià)協(xié)作組(簡(jiǎn)稱綜合評(píng)價(jià)協(xié)作組)[1]，圍繞兒童川崎病治療用藥開(kāi)展臨床綜合評(píng)價(jià)探索，促進(jìn)藥品回歸臨床價(jià)值。

川崎病即黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱、出疹性小兒疾病，可發(fā)生嚴(yán)重心血管并發(fā)癥而導(dǎo)致心臟嚴(yán)重受損，給兒童健康造成較大負(fù)擔(dān)[2-3]。川崎病誤診率高，患兒若不能在早期接受正確的治療，易發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷，嚴(yán)重影響兒童健康及其未來(lái)生活質(zhì)量。推廣普及川崎病的診療規(guī)范，對(duì)提高兒童健康素質(zhì)具有重要的社會(huì)意義[4]。

綜合評(píng)價(jià)協(xié)作組成員包括多家兒童?？漆t(yī)院的臨床醫(yī)師、臨床藥師、信息工程師、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，討論并制訂了適宜的方法、工具及指標(biāo)，以川崎病治療用藥相關(guān)文獻(xiàn)、電子數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，分析治療方案的成效、用藥安全、費(fèi)用、適宜性等多維度指標(biāo)；并針對(duì)我國(guó)兒童的川崎病治療必需和急需的臨床用藥，圍繞藥物治療方案，臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、可及性進(jìn)行綜合價(jià)值評(píng)判。協(xié)作組成員在研究過(guò)程的評(píng)價(jià)方案制訂、研究方法規(guī)范化培訓(xùn)的環(huán)節(jié)，也是完善臨床準(zhǔn)確治療、規(guī)范化治療的過(guò)程[5]。評(píng)價(jià)研究過(guò)程進(jìn)一步促進(jìn)了臨床正確診斷、合理治療、合理用藥。

1 安全性評(píng)價(jià)

川崎病藥物治療方案及藥品安全性的評(píng)價(jià)主要基于藥品不良反應(yīng)，以及與用藥有關(guān)的不良事件等角度考慮。通過(guò)閱讀、匯總文獻(xiàn)，分析川崎病治療的關(guān)鍵用藥及合并疾病常用藥品的不良事件，同時(shí)從臨床電子記錄中挖掘、匯總并分析不良事件，推斷出治療藥物的安全性。

藥品不良事件的來(lái)源首推各醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子病歷中的事件記錄，其各項(xiàng)信息較為完整。盡管各家醫(yī)院信息系統(tǒng)建設(shè)水平不一，但電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)正在不斷被完善和規(guī)范。隨著醫(yī)療信息的互聯(lián)、互通，電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)的獲取與分析將更為便利和高效[6-7]。其次，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)報(bào)告的數(shù)據(jù)也是藥品不良事件的有效來(lái)源。再次，通過(guò)檢索醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，也可獲取藥品不良事件個(gè)案報(bào)道的數(shù)據(jù)。后兩者均屬于自愿報(bào)告數(shù)據(jù)，存在一定漏報(bào)、偏倚現(xiàn)象，也無(wú)法估計(jì)總體人群暴露量，但作為警戒信號(hào)一直發(fā)揮著重要作用。例如，醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)分析[8]顯示，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起，其文獻(xiàn)中涉及兒童使用阿司匹林后發(fā)生不良反應(yīng)的病例共40例，其中以阿司匹林誘發(fā)哮喘、消化道出血較多，行對(duì)癥治療后患兒均好轉(zhuǎn)。然而，期刊文獻(xiàn)中涉及該藥不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)量與臨床實(shí)踐體會(huì)存在差異，且均以單一藥品為疑似藥品；因此，需進(jìn)一步關(guān)注臨床聯(lián)合治療引起的不良事件發(fā)生率的變化[9]。

根據(jù)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的藥品不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)結(jié)果可以計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究中相關(guān)事件發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)應(yīng)該慎重，確保所有使用對(duì)象均被密切觀察和監(jiān)測(cè)。也應(yīng)關(guān)注不同年齡段，尤其是低齡兒童，不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)對(duì)最終安全性評(píng)價(jià)結(jié)論的影響。

2 有效性評(píng)價(jià)

有效性評(píng)價(jià)是包括川崎病治療在內(nèi)的所有疾病治療用藥的臨床綜合評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容，是判斷藥品臨床價(jià)值的基礎(chǔ)。藥品安全性及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)須建立在治療等效的基礎(chǔ)上，然而在實(shí)踐過(guò)程中，藥物治療有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系往往是變異度最大的部分。

雖然，川崎病的診斷和治療已有專家共識(shí)推薦[2-3]，但是治療過(guò)程中靜脈注射免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和阿司匹林的用藥時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議，且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間治療用藥方案存在一定的差異。

基于上海市兒童醫(yī)院電子病歷的專病數(shù)據(jù)庫(kù)“川崎病診斷治療數(shù)據(jù)集” 經(jīng)過(guò)多年建設(shè)，提供了較完備的臨床診療真實(shí)數(shù)據(jù)?；趯２?shù)據(jù)庫(kù)病歷數(shù)據(jù)建立的川崎病早期精確診斷數(shù)據(jù)模型，可根據(jù)患兒的年齡、臨床關(guān)鍵癥狀、體征及檢查結(jié)果等完成早期輔助診斷[10]，有效提高了疾病的臨床診斷效能。

藥物治療有效性評(píng)價(jià)的理想數(shù)據(jù)為來(lái)源于臨床診療記錄的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。在臨床電子病歷數(shù)據(jù)中，出院小結(jié)或病歷首頁(yè)“轉(zhuǎn)歸”中的數(shù)據(jù)是總體治療結(jié)局的指標(biāo)性數(shù)據(jù)；治療過(guò)程中的病程等記錄性描述及檢驗(yàn)、檢查結(jié)果可作為階段結(jié)果、次要臨床結(jié)局的指標(biāo)性數(shù)據(jù)。川崎病診斷治療數(shù)據(jù)集提供了規(guī)范化、結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，統(tǒng)一了臨床電子病歷數(shù)據(jù)利用過(guò)程中的數(shù)據(jù)挖掘算法，保護(hù)了隱私等數(shù)據(jù)安全，提高了數(shù)據(jù)利用效率，這為未來(lái)更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床病例數(shù)據(jù)的綜合應(yīng)用提供了范式。

雖然也推薦期刊文獻(xiàn)中的研究數(shù)據(jù)用以評(píng)估藥物治療有效性，但需要注意藥品的劑型、規(guī)格、制劑工藝等存在差異，不宜簡(jiǎn)單以藥品通用名稱的群體數(shù)據(jù)證明某一具體廠家藥品的性能。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)的前提是市場(chǎng)所有產(chǎn)品質(zhì)量均符合一致性評(píng)價(jià)結(jié)果。若僅以文獻(xiàn)數(shù)據(jù)為評(píng)估基準(zhǔn)，難以反映藥物的臨床實(shí)際應(yīng)用情況。

藥物治療有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)與所治療疾病和藥品的性質(zhì)密切相關(guān)。評(píng)價(jià)藥物治療有效性需要考慮時(shí)間因素，分析過(guò)程中需要明確某時(shí)間點(diǎn)或者某時(shí)間段內(nèi)藥物治療的有效性問(wèn)題。治療方案不同或藥物性質(zhì)不同，雖殊途同歸，但不同時(shí)間點(diǎn)臨床有效性的表現(xiàn)可存在差異。不同藥物治療方案的臨床有效率見(jiàn)圖1。

圖1 不同藥物治療方案的臨床有效率示意圖

雖然相關(guān)診療指南、專家共識(shí)等詳細(xì)描述了川崎病藥物治療有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但臨床診療真實(shí)世界數(shù)據(jù)主要是由臨床診療過(guò)程中基于診斷標(biāo)準(zhǔn)的指征、檢驗(yàn)和檢查結(jié)果等諸多指標(biāo)(變量)組成。因此，在川崎病藥物治療有效性的評(píng)價(jià)維度體系的核心指標(biāo)中，主要臨床結(jié)局指標(biāo)與次要臨床結(jié)局指標(biāo)(或過(guò)程結(jié)局指標(biāo))具有同等重要意義，兩者評(píng)價(jià)結(jié)果互為補(bǔ)充。主要臨床結(jié)局指標(biāo)即治療結(jié)局表述為“痊愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)改善”，是臨床醫(yī)師根據(jù)治療過(guò)程中的次要臨床結(jié)局指標(biāo)即診斷、監(jiān)測(cè)指標(biāo)的時(shí)間變化的情況綜合判斷所得。

川崎病診療過(guò)程中監(jiān)測(cè)的體溫值、ESR、CRP、心電圖判讀結(jié)果、冠狀動(dòng)脈病變心臟超聲檢查結(jié)果等是一系列時(shí)間序列相關(guān)的客觀值，結(jié)果判讀具有一定的主觀性，在不同醫(yī)師、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間存在差異?；趯２?shù)據(jù)庫(kù)建立的川崎病診斷數(shù)據(jù)模型輔助系統(tǒng)可以提高診療的同質(zhì)化[10-11]。

治療藥物有效性評(píng)價(jià)也需要考慮藥物以外因素的影響，譬如患兒基因多態(tài)性遺傳背景的差異。對(duì)于川崎病治療過(guò)程中出現(xiàn)的靜脈注射免疫球蛋白治療無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象，經(jīng)研究[12]發(fā)現(xiàn)攜帶某些變異基因的患者對(duì)免疫球蛋白的治療往往無(wú)反應(yīng)。對(duì)這部分人群的及早識(shí)別有利于避免無(wú)效治療的實(shí)施。

3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

藥物治療的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)必須基于安全性、有效性的前提，采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的基本方法，分析藥品治療方案的成本、效益等，衡量其臨床使用的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。兒童群體藥物治療產(chǎn)生的效益評(píng)價(jià)難度較高，國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)以成本效用法、成本效果法評(píng)價(jià)川崎病治療藥物經(jīng)濟(jì)性的報(bào)道。

藥物治療經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的主要數(shù)據(jù)是來(lái)源于臨床診療記錄的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。治療成本尤其用藥成本可直接基于醫(yī)療信息系統(tǒng)中的治療醫(yī)囑數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以評(píng)估川崎病治療用藥的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。對(duì)多家兒童專科醫(yī)院川崎病電子病歷的藥物治療相關(guān)數(shù)據(jù)的分析研究[13]發(fā)現(xiàn)，川崎病一次住院治療總費(fèi)用平均相當(dāng)于當(dāng)年全國(guó)居民4.5～7.6個(gè)人均月可支配收入，對(duì)患兒家庭造成較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；其中靜脈注射免疫球蛋白費(fèi)用約占藥品總費(fèi)用的80%，故及早發(fā)現(xiàn)治療無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象，合理應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白對(duì)控制住院費(fèi)用及提高資源使用效率具有重要意義。住院治療總費(fèi)用數(shù)據(jù)也反映出各家醫(yī)院之間的治療方案存在一些差異。

未來(lái)需要在川崎病治療方案的成本(如間接成本)和效益(如直接效益、間接效益和無(wú)形效益)等方面進(jìn)行進(jìn)一步探索研究。

4 適宜性評(píng)價(jià)

適宜性是衡量治療藥物臨床使用合理性的重要維度。藥物使用適宜性主要考慮藥物的類型及劑型選擇與診斷相符性、聯(lián)合用藥合理性等，以及給藥方案合理性等。

適宜性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的來(lái)源主要為臨床診療記錄的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，也依賴于期刊文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)。當(dāng)然該評(píng)價(jià)維度的指標(biāo)值也常用問(wèn)卷調(diào)查及專家意見(jiàn)法獲得一手?jǐn)?shù)據(jù)供定量分析，但調(diào)查對(duì)象及咨詢專家數(shù)量的選擇和分組需要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，以免產(chǎn)生選擇性偏倚。

川崎病多發(fā)生于年齡≤4歲的幼兒。該年齡段兒童適宜劑型以液體、半固體為宜。治療過(guò)程中不同年齡段兒童每次用藥劑量變化較大，用藥劑型應(yīng)當(dāng)適于劑量調(diào)整和準(zhǔn)確給藥?？诜⑺酒チ謩┬徒ㄗh首選泡騰顆粒和分散片，不推薦可在市場(chǎng)上購(gòu)買的泡騰片，以免發(fā)生泡騰片誤服情況。已有多起兒童誤服泡騰片引起意外事故的報(bào)道。

5 展 望

在以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的探索和實(shí)踐中，建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、同質(zhì)化的綜合評(píng)價(jià)工作質(zhì)量控制體系是關(guān)鍵，而高質(zhì)量數(shù)據(jù)體系的建設(shè)則是重中之重的基礎(chǔ)工程。數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確度、完整度決定了評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠度。

兒童群體藥物治療的特殊性決定了與其相關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究的重要性。源自臨床電子病歷記錄的真實(shí)世界數(shù)據(jù)通常存在不足，如數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不一、多源異構(gòu)等；因此，需從研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)治理及統(tǒng)計(jì)分析等各個(gè)方面進(jìn)行規(guī)范化設(shè)計(jì)。基于電子病歷的專病數(shù)據(jù)庫(kù)，如“川崎病診斷治療數(shù)據(jù)集”等的建設(shè)探索，解決了醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間數(shù)據(jù)異構(gòu)等問(wèn)題，為今后多方位研究提供了完備的臨床診療真實(shí)數(shù)據(jù)。目前，雖然基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展了治療川崎病的多方面研究，如針對(duì)靜脈注射免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和阿司匹林這3類藥物的綜合評(píng)價(jià)，但仍以觀察性研究、回顧性研究居多，隊(duì)列研究和前瞻性隊(duì)列研究尚需多方努力來(lái)進(jìn)行。臨床治療記錄的真實(shí)世界數(shù)據(jù)需要完整應(yīng)用，尤其在住院治療過(guò)程中都是多藥聯(lián)合應(yīng)用數(shù)據(jù)，單一藥物治療很少，不論觀察研究抑或隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)過(guò)程中目標(biāo)藥物以外的其他治療的效應(yīng)對(duì)臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果的影響需予以關(guān)注。

川崎病藥物治療的評(píng)價(jià)包括安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、可及性及藥物政策評(píng)價(jià)維度。具體實(shí)施過(guò)程中應(yīng)針對(duì)具體目標(biāo)問(wèn)題，選擇確定具體納入評(píng)價(jià)的維度，在各維度內(nèi)確定相應(yīng)的測(cè)量和評(píng)價(jià)的指標(biāo)。評(píng)價(jià)指標(biāo)組成與測(cè)量方法的確立主要依靠專家意見(jiàn)法，故專家組成員組成合理才能保證評(píng)價(jià)結(jié)果、結(jié)論的準(zhǔn)確性，以及與臨床應(yīng)用實(shí)踐的一致性。

綜合評(píng)價(jià)協(xié)作組由多學(xué)科專家組成，在討論指標(biāo)體系并逐步達(dá)成共識(shí)的過(guò)程中，普及了科學(xué)思維，推動(dòng)了將規(guī)范化科研思路融入日常診療工作中。診療過(guò)程可產(chǎn)生更高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，推進(jìn)了合理用藥、合理治療的臨床實(shí)踐。