陳 勇 曹 晉 羅 玲 王 潔 任 毅

心血管疾病是一組心臟和血管疾患，根據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，心血管疾病是全球的首位死因，占全球總死亡率的31%，其中85%死于心臟病和腦卒中，超過3/4的心血管疾病死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。對于改善心血管疾病結(jié)局的新型抗高血糖藥物的臨床應(yīng)用，中國專家建議推薦對于2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或高危因素的患者，應(yīng)該首先考慮選用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2)抑制劑，并及早啟動治療，以降低動脈粥樣硬化性心血管疾病和心力衰竭風(fēng)險；對于心力衰竭的患者，無論是否合并2型糖尿病，建議增加SGLT-2抑制劑作為基礎(chǔ)治療藥物之一[1]。

1 SGLT-2抑制劑對心血管疾病的作用

一項針對心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低患者的研究[2]中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，口服達(dá)格列凈治療可降低26%的心血管疾病死亡或心力衰竭風(fēng)險，每治療21例患者可以減少1次終點事件發(fā)生，以及降低18%的心血管死亡風(fēng)險和17%的全因死亡風(fēng)險。無論其抗糖尿病作用如何，恩格列凈對急性心肌梗死患者心功能和心力衰竭生物標(biāo)志物的影響(EMpagliflozin on cardiac function and biomarkers of heart failure in patients with acute MYocardial infarction，EMMY)試驗支持抑制SGLT-2改善心臟重構(gòu)、前后負(fù)荷降低和心臟代謝的觀點[3]。在伴有心血管疾病的2型糖尿病患者中，不管是否存在心房顫動，恩格列凈都能減少心房顫動相關(guān)事件發(fā)生，在心房顫動患者中預(yù)防事件的絕對數(shù)量多于非心房顫動患者，且對于糖尿病、心血管疾病和心房顫動患者恩格列凈治療可能更有益處[4]。在2項獨立的試驗中，恩格列凈和達(dá)格列凈對心力衰竭住院患者的影響是一致的，減少了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的全因和心血管死亡[5]。對于心力衰竭的治療，容量管控是較為重要的一步，長期使用利尿劑可能會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，在心力衰竭患者治療中低鈉血癥的管理也有較大挑戰(zhàn)，SGLT-2抑制劑可能通過尿糖排泄促進(jìn)滲透性利尿，改善利尿反應(yīng)。在一項針對處理不當(dāng)?shù)目估蚣に胤置谑д{(diào)綜合征引起的低鈉血癥的雙盲、隨機試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT-2抑制劑治療的患者血漿鈉水平顯著升高[6]。與利尿劑相比，SGLT-2抑制劑還具有極少誘發(fā)電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)激素激活和腎功能下降等優(yōu)點[7]。

2 SGLT-2抑制劑對心血管疾病的作用機制

2.1 鈉離子代謝

2.1.1 鈉-氫交換體1(Na+/H+exchanger 1，NHE1) NHE1的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH。心肌缺血時，心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)向無氧代謝，導(dǎo)致乳酸性酸中毒，pH值下降。pH值降低會刺激NHE1激活，細(xì)胞內(nèi)鈉離子積累，從而引起鈉-鈣交換器活性逆轉(zhuǎn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮增強，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。低鈉血癥使?jié)B透壓降低，引起心肌細(xì)胞水腫，心肌的應(yīng)激性減弱，收縮力下降，進(jìn)一步使腎血流量減少，腎小球濾過率降低，血漿抗利尿激素分泌增加，激活RAAS，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致頑固性心力衰竭發(fā)生，這是心力衰竭終末階段的特點之一。因此，心肌細(xì)胞內(nèi)高鈉與心肌細(xì)胞外低鈉均會損害心肌細(xì)胞。SGLT-2抑制劑通過抑制NHE1降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈉濃度，提高細(xì)胞外鈉濃度。因此，SGLT-2抑制劑通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡發(fā)揮對心力衰竭患者心臟的保護(hù)作用[8]，SGLT-2抑制劑可通過與NHE1的鈉結(jié)合位點結(jié)合直接抑制心臟NHE1受體，從而保護(hù)心臟免受細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致的損傷[9-10]。

2.1.2 鈉離子與RAAS 鈉離子是細(xì)胞外液中的主要滲透活性陽離子，總體鈉含量變化與細(xì)胞外液容量改變平行，總體鈉含量受鈉攝入與鈉排泄之間平衡調(diào)節(jié)，RAAS是腎臟鈉排泄的主要調(diào)節(jié)機制。鈉尿障礙是鹽敏感型高血壓的基礎(chǔ)；研究[11]結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑可修復(fù)受損的鈉尿障礙，其與ARB聯(lián)合使用可增強ARB的作用效果[12]。

2.1.3 鈉離子通道與心房顫動 心肌鈉離子通道具有去極化、傳導(dǎo)動作電位的作用，對維持細(xì)胞的興奮性及正常生理功能非常重要，心房顫動電生理重構(gòu)的機制十分復(fù)雜，可能與鈉通道相關(guān)[13]。有研究[14]結(jié)果表明,SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病高?；颊咝姆款潉硬涣际录陌l(fā)生率，無論患者既往有無心房顫動、動脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭病史，其作用效果均較一致。亦有研究[15]結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑可改善2型糖尿患者的心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)，改善線粒體功能，可預(yù)防2型糖尿病相關(guān)心房顫動，其作用機制可能與過氧化物酶體增殖物激活受體c共激活因子1α/核呼吸因子1/線粒體轉(zhuǎn)錄因子A信號通路有關(guān)。

2.2 心肌纖維化與心肌重構(gòu) SGLT-2抑制劑可減少纖連蛋白1表達(dá)，有助于逆轉(zhuǎn)與纖維化相關(guān)的分子過程[16]。研究[17-18]結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑能顯著改善心肌細(xì)胞肥大和血管周圍纖維化，以及降低左心室質(zhì)量和室間隔厚度。體外實驗也發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑能改善心臟功能和心肌纖維化[19]。

2.3 酮代謝與心肌重構(gòu) 糖代謝、蛋白質(zhì)代謝和脂質(zhì)代謝是人體三大代謝，氨基酸和酮代謝是SGLT-2抑制劑影響最顯著的代謝途徑。生理狀態(tài)下，成人心臟的能量主要通過脂肪酸和糖類的氧化代謝產(chǎn)生，在病理狀態(tài)下則主要通過酮體、乳酸及氨基酸代謝等產(chǎn)生，如糖代謝異常時酮體代謝增加了心臟能量供應(yīng)。病理性心臟重構(gòu)的發(fā)生往往伴隨著能量代謝的病理性重構(gòu)，酮體代謝是近年來心臟代謝重構(gòu)研究的一大熱點[20]。為了遏制心肌缺血再灌注或心肌梗死對心臟造成損傷，心肌能量利用將從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體代謝，改善心肌活力，增強左心室收縮功能，改善左心室不良重構(gòu)。在急性心肌梗死動物模型中，SGLT-2抑制劑通過改善缺血發(fā)作期間的心臟功能，減小心肌梗死面積，并減緩心力衰竭的發(fā)展[21]。SGLT-2抑制劑治療升高了循環(huán)中酮體的水平，也增加了心肌中酮體轉(zhuǎn)運體和2種關(guān)鍵生酮酶的表達(dá)，表明心肌對酮體的利用增加[22-23]。SGLT-2抑制劑可能參與了心肌缺血后代謝底物的變化，且不僅僅對血糖有影響，也可能直接改善腹部肥胖，改變總體脂。2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制劑治療后體重減輕[24]。有研究[25]結(jié)果表明,SGLT-2抑制劑可以通過改善脂肪組織、脂肪細(xì)胞的線粒體功能及脂肪酸氧化來防止高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖及其相關(guān)代謝紊亂。SGLT-2抑制劑治療6個月后，2型糖尿病患者左心室質(zhì)量指數(shù)降低，心臟舒張功能得到改善[26]。在達(dá)格列凈-左心室肥厚(DAPAgliflozin-left ventricular hypertrophy，DAPA-LVH)試驗中，達(dá)格列凈可顯著減輕2型糖尿病患者的左心室質(zhì)量指數(shù)，表明SGLT-2抑制劑可能有逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的作用[27]。

2.4 紅細(xì)胞增多與誘導(dǎo)低氧狀態(tài)

2.4.1 紅細(xì)胞增多 紅細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，是通過血液運送氧氣最主要的媒介，同時還具有免疫功能。鐵是使氧氣連結(jié)在血紅素上的重要元素。在使用SGLT-2抑制劑后幾周內(nèi)，促紅細(xì)胞生成素水平即升高，隨后網(wǎng)狀紅細(xì)胞計數(shù)增加，血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積也逐漸升高，2～3個月后達(dá)到最高，甚至可能發(fā)生無癥狀的紅細(xì)胞增多癥[28]。達(dá)格列凈治療后HbA1c水平顯著下降，血紅蛋白水平和紅細(xì)胞壓積顯著升高。此外，達(dá)格列凈治療可顯著降低循環(huán)鐵調(diào)素和鐵蛋白水平，同時引起鐵調(diào)素抑制劑、紅鐵素顯著增加及促紅細(xì)胞生成素短暫增加。達(dá)格列凈還可使單核細(xì)胞中的血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1、2表達(dá)增加，而鐵細(xì)胞轉(zhuǎn)運蛋白運鐵素的表達(dá)不受影響。達(dá)格列凈能降低缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，提高其抑制劑脯氨酸羥化酶-2的表達(dá)。在安慰劑組中，這些指標(biāo)都沒有顯著變化[29]。

2.4.2 誘導(dǎo)低氧狀態(tài) 細(xì)胞響應(yīng)能量消耗狀態(tài)的主要介質(zhì)是去乙?；?，其主要促進(jìn)細(xì)胞對營養(yǎng)和缺氧狀態(tài)的適應(yīng)，提高線粒體功能并最大限度地減少氧化應(yīng)激發(fā)生。去乙酰化酶1的激活也會刺激自噬，自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的降解途徑，通過去除危險成分來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，自噬水平異常是氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞功能障礙和死亡的主要原因。SGLT-2抑制劑可以激活去乙酰化酶1，刺激心臟自噬，從而對心肌病的病程有良好的影響。因此，SGLT-2抑制劑降低心力衰竭事件之間的相關(guān)性可能與一種共同的潛在分子機制有關(guān)，該機制由這些藥物作用后觸發(fā)，從而誘導(dǎo)一種缺氧和營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)[30]。糖尿病患者的RAAS顯著激活，引起腎小管間質(zhì)性缺氧，從而刺激低氧誘導(dǎo)因子表達(dá)，增加促紅細(xì)胞生成素的生成和分泌，在RAAS阻斷的基礎(chǔ)上給予SGLT-2抑制劑，后者使血細(xì)胞升高可能顯著促進(jìn)了心腎保護(hù)的實現(xiàn)[31]。SGLT-2抑制劑可能對心肌能量代謝造成直接影響，并減少心肌氧化應(yīng)激發(fā)生[32]。

2.5 交感神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與心室重構(gòu)有關(guān)，交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致心率增加和RAAS激活，引起動脈收縮、動脈壁壓力增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降、冠狀動脈血流減少等，這些因素相互作用會增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。動物實驗[33]結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑通過抑制主動脈交感神經(jīng)張力降低了保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者的血壓。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與SGLT-2之間有顯著的相互作用[34]。

2.6 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)。抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移有助于延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。SGLT-2抑制劑是一類治療糖尿病的藥物，高血糖相關(guān)炎癥是糖尿病血管功能障礙和心血管并發(fā)癥發(fā)生的主要原因，心肌損傷、心肌缺血等多種因素所觸發(fā)的免疫反應(yīng)可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子多數(shù)參與了心室重構(gòu)。SGLT-2抑制劑治療可改善內(nèi)皮功能障礙，并顯著降低主動脈炎癥分子如細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的水平，提高血清IL-10水平，有一定的抗炎作用[35-36]。

3 小結(jié)與展望

SGLT-2抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物，大量臨床試驗證明其可使心血管疾病獲益較大，其作用機制與動態(tài)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)、外鈉離子平衡，協(xié)同RAAS與交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使心肌細(xì)胞的低氧耐受，增加酮體代謝為心肌細(xì)胞提供能量，最終改善心肌重構(gòu)和心肌纖維化相關(guān)。然而，目前SGLT-2抑制劑對心血管疾病的確切作用機制尚不明確，未來研究應(yīng)重點關(guān)注離子與RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)、心肌重構(gòu)、能量代謝和炎癥反應(yīng)等。