周西龍

(安徽省濉溪縣醫(yī)院/淮北職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，安徽省濉溪縣 235100)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，也是目前導(dǎo)致終末期腎病的常見病因之一，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等生物學(xué)因素的共同作用下，DN患者的腎小球功能呈進(jìn)行性降低的趨勢，目前尚缺乏阻斷DN病情進(jìn)展的有效治療方法。DN屬于中醫(yī)水腫、腎風(fēng)、癃閉的范疇，為虛實夾雜之證，以脾腎兩虛為本，病機(jī)在于脾腎衰虛及濁毒潴留，中醫(yī)治療DN的思路為益腎健脾、化濕泄?jié)醄3]。參烏益腎片是由菟絲子、何首烏、牛膝、太子參、茯苓等藥材組成的中成藥，具有益腎健脾的功效，可治療脾腎兩虛引起的水腫、腎風(fēng)、癃閉。有研究表明，參烏益腎片可改善慢性腎臟病患者的腎功能，并抑制患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[4]。基于此，本研究觀察參烏益腎片治療DN患者的臨床療效及其對患者炎癥反應(yīng)和腎功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年1～8月期間我院收治的60例Ⅳ期DN患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中2型糖尿病及Ⅳ期DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，主證為虛實夾雜之證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿病者；(2)合并原發(fā)性腎臟疾病或使用過腎毒性藥物者；(3)合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；(4)對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對照組和中醫(yī)組，各30例。對照組中男性17例、女性13例，年齡49～69(61.32±9.39)歲，糖尿病病程3～11(6.79±1.32)年；合并高血壓18例，合并高脂血癥14例。中醫(yī)組中男性18例、女性12例，年齡46～70(62.81±10.45)歲，糖尿病病程3～12(6.95±1.44)年；合并高血壓21例，合并高脂血癥17例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均對本研究知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者由同一組醫(yī)生制訂降糖方案，包括飲食和運(yùn)動指導(dǎo)、降糖藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予纈沙坦片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183128，批號：0000005417；規(guī)格：40 mg/片)80 mg/d頓服；中醫(yī)組給予參烏益腎片(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20100051，批號：201107)口服，1.6 g/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前及治療后6個月的中醫(yī)證候積分、血糖變化情況、腎功能指標(biāo)及血清炎癥細(xì)胞因子。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]進(jìn)行中醫(yī)證候積分評價，包括腰膝酸痛、倦怠乏力、口干、夜尿頻多，根據(jù)嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重，分別記0分、2分、4分、6分。治療前及治療后6個月時，采集患者空腹靜脈血和餐后2 h靜脈血各5 mL，3 000 r/min離心10 min后收集血清，檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)、HbA1c。腎功能指標(biāo)包括血清肌酐、血尿素氮、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、24 h尿蛋白。采用ELISA檢測血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平，儀器為ELX-800型多功能酶標(biāo)儀(Bio-Tek公司)，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：ML73823、ML30922、ML00384、ML01836)。(2)腎功能減退進(jìn)展。分別于治療前及治療后2個月、4個月、6個月時檢測兩組患者血清肌酐水平，治療后血清肌酐水平較治療前升高25%以上判斷為腎功能減退進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；腎功能進(jìn)展采用Kaplan-Meier曲線描述，組間比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較 治療前，兩組患者各項中醫(yī)證候積分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療6個月后，兩組患者倦怠乏力、夜尿頻多積分均低于治療前，且中醫(yī)組倦怠乏力、夜尿頻多積分均低于對照組(均P<0.05)，而兩組腰膝酸痛、口干積分治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較(x±s，分)

組別n口干治療前治療后t值P值夜尿頻多治療前治療后t值P值對照組302.65±0.862.44±0.910.8930.2323.94±0.883.31±0.794.582<0.001中醫(yī)組302.58±0.772.50±0.840.2210.7514.01±0.942.88±0.579.944<0.001 t值0.1740.2620.1845.684P值0.8040.7140.791<0.001

2.2 兩組患者治療前后血糖和HbA1c水平的比較 治療前及治療6個月后，兩組患者的FBG、2hPBG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者的血清肌酐、血尿素氮、eGFR、24 h尿蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療6個月后，兩組患者的血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于治療前，eGFR均高于治療前，且中醫(yī)組的血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于對照組，eGFR高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較(x±s)

組別neGFR[mL/(min·1.73 m2)]治療前治療后t值P值24 h尿蛋白(g)治療前治療后t值P值對照組3040.12±8.4145.68±7.426.483<0.0012.09±0.521.78±0.367.491<0.001中醫(yī)組3040.43±7.7651.32±8.7311.382<0.0012.15±0.391.39±0.3214.586<0.001 t值0.1028.5830.2515.183P值0.841<0.0010.679<0.001

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平的比較 治療前，兩組患者血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療6個月后，兩組患者的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于治療前，且中醫(yī)組的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平的比較(x±s)

組別nIL-1β(ng/L)治療前治療后t值P值IL-6(ng/L)治療前治療后t值P值對照組3029.46±7.5123.35±8.127.482<0.00116.62±4.4112.09±2.856.796<0.001中醫(yī)組3030.08±8.7117.06±6.6314.832<0.00116.27±3.959.11±2.2716.582<0.001 t值0.12812.0380.10310.093P值0.741<0.0010.783<0.001

2.5 兩組患者腎功能減退進(jìn)展累積發(fā)生率的比較 治療過程中，中醫(yī)組共2例發(fā)生腎功能減退進(jìn)展，1例發(fā)生在治療后2個月、1例發(fā)生在治療后4個月；對照組共8例發(fā)生腎功能減退進(jìn)展，5例發(fā)生在治療后2個月、2例發(fā)生在治療后4個月、1例發(fā)生在治療后6個月(見圖1)。經(jīng)log-rank檢驗，中醫(yī)組的腎功能減退進(jìn)展累積發(fā)生率低于對照組(χ2=4.271，P=0.039)。

圖1 兩組患者腎功能減退進(jìn)展累積發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

近年來，我國2型糖尿病的發(fā)病率不斷升高，糖尿病并發(fā)癥發(fā)病人數(shù)也相應(yīng)不斷增加。DN是2型糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為蛋白尿及腎功能減退。DN的臨床治療方案包括控制血糖及血壓、合理飲食及運(yùn)動、使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。還有研究證實，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對減緩DN進(jìn)展及減少蛋白尿具有一定作用[7-8]。但目前仍缺乏特效的DN治療藥物。

中醫(yī)中藥在慢性腎臟病治療中具有獨到的優(yōu)勢。DN及慢性腎臟病均屬于中醫(yī)水腫、腎風(fēng)、癃閉的范疇，在發(fā)病過程中水濕、濁毒、淤血互相作用，進(jìn)而造成患者出現(xiàn)陰陽兩虛、脾腎虧虛、瘀血阻絡(luò)等。因此，在使用中藥治療DN時應(yīng)遵循益腎健脾、化濕泄?jié)岬脑瓌t[9-10]。參烏益腎片是基于我國中醫(yī)名師鄒云翔研制的“保腎甲丸”和“保腎乙丸”而制成的中成藥，成分包括菟絲子、何首烏、牛膝、太子參、茯苓、蒼術(shù)、澤瀉、車前子、澤蘭等，對脾腎衰虛及濁毒潴留型患者有補(bǔ)腎健脾、活血利濕的作用[11]。已有學(xué)者將該藥物用于慢性腎臟病的治療并獲得較為理想的療效，可顯著延緩患者腎功能減退的進(jìn)展[4]。因此，本研究觀察參烏益腎片治療DN患者的臨床療效及其對患者炎癥反應(yīng)和腎功能的影響，旨為臨床治療DN提供參考。本研究的中醫(yī)組患者采用參烏益腎片進(jìn)行治療，并以采用纈沙坦治療的患者作為對照組，結(jié)果顯示，兩組患者治療后的倦怠乏力、夜尿頻多中醫(yī)證候積分及血清肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白水平均低于治療前，eGFR均高于治療前(均P<0.05)，而血糖水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明參烏益腎片與纈沙坦均能改善DN患者的臨床癥狀和腎功能，且兩種藥物均不影響患者血糖控制水平。本研究中，中醫(yī)組患者治療后的倦怠乏力、夜尿頻多中醫(yī)證候積分及血清肌酐、血尿素氮和24 h尿蛋白水平均低于對照組，eGFR高于對照組(均P<0.05)，表明參烏益腎片對DN患者臨床癥狀及腎功能的改善作用優(yōu)于纈沙坦，這提示參烏益腎片對DN的治療價值較纈沙坦更大。

炎癥反應(yīng)是DN病情發(fā)展變化過程中造成腎小球功能損害的重要生物學(xué)環(huán)節(jié)，TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6等多種炎癥細(xì)胞因子的釋放介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)過程中的級聯(lián)反應(yīng)，并與DN患者的并發(fā)癥發(fā)生及腎功能減退有關(guān)[12-14]。有研究表明，抑制炎癥反應(yīng)對DN模型大鼠的腎功能具有改善作用[15]。已有學(xué)者證實參烏益腎片用于治療慢性腎臟病能夠減輕患者的炎癥反應(yīng)[4]；另有研究表明，參烏益腎片中的藥物成分菟絲子、何首烏、茯苓具有抗炎作用[16-18]。本研究觀察參烏益腎片對DN患者血清炎癥因子水平的影響，結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于治療前，且中醫(yī)組患者治療后的血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6水平均低于對照組(均P<0.05)，表明參烏益腎片可降低DN患者的血清炎癥因子水平，其效果優(yōu)于纈沙坦。在DN患者腎功能進(jìn)行性減退的過程中炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵作用，因此本研究在治療過程中定期對患者腎功能進(jìn)行復(fù)查，通過檢測血清肌酐水平的變化評估患者腎功能減退的進(jìn)展情況，結(jié)果顯示，治療6個月時，中醫(yī)組的腎功能減退進(jìn)展累積發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，這一結(jié)果與參烏益腎片可抑制炎癥反應(yīng)的作用相吻合，進(jìn)一步證實參烏益腎片在改善DN患者腎功能、延緩腎功能減退進(jìn)展中的價值。

綜上所述，相比于纈沙坦，采用參烏益腎片治療能更好地改善DN患者的中醫(yī)證候及腎功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減緩腎功能減退的進(jìn)展，且不影響患者血糖控制水平，值得臨床推廣。