李挺，榮萍萍，裴恒，王志軍，吳壽嶺，鄭宏偉，黃宇玲

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常改變引起的一種復(fù)雜臨床綜合征，其發(fā)病率高，死亡率高，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[1-2]。隨著我國人口老齡化和高血壓、冠心病等發(fā)病率逐年上升，心力衰竭已成為我國不容忽視的醫(yī)療問題。心力衰竭涉及多種發(fā)病和病理生理機(jī)制[3]。多項研究表明，炎癥在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，過度的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心力衰竭加重，過高的炎癥因子水平提示心力衰竭患者預(yù)后不良。C 反應(yīng)蛋白（CRP）是系統(tǒng)性炎癥的非特異性標(biāo)志物，是一種被廣泛研究的急性期炎癥介質(zhì)。在缺血性或非缺血性慢性心力衰竭患者中，CRP 水平升高非常顯著[4-5]。Framingham 心臟研究表明，血清CRP 水平超過5 mg/L 的老年人群心力衰竭發(fā)生風(fēng)險顯著增加，CRP 升高是老年人群新發(fā)心力衰竭的重要危險因素[6]。在心血管健康研究中，CRP 升高是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子[7]。高敏CRP（hs-CRP）能夠檢測出更低濃度的CRP，更多用于心血管疾病患者的病情判斷和預(yù)后評估[8]。在一般人群研究中，高水平的hs-CRP 與原發(fā)性高血壓、冠心病、缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險明顯相關(guān)[9-11]，但鮮有研究在無癥狀一般人群中探索hs-CRP 與心力衰竭的關(guān)系。考慮到單次測定hs-CRP 的結(jié)果因受年齡、性別、種族、代謝水平以及環(huán)境、短時炎癥等因素的影響而具有不穩(wěn)定性[12]，本研究依托開灤研究（注冊號Chi-CTR-TRNC-11001489）的數(shù)據(jù)資料，采用隊列研究方法，探討開灤研究人群中累積hs-CRP 暴露與新發(fā)心力衰竭的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：2006～2007 年開灤集團(tuán)在職及離退休職工在開灤總醫(yī)院及其附屬共11 家醫(yī)院進(jìn)行2006年度（第一次）健康體檢，此后在2008～2009 年、2010～2011 年在相同地點該人群由參加第一次體檢的醫(yī)務(wù)人員對按第一次體檢的時間順序分別進(jìn)行2008 年度（第二次）、2010 年度（第三次）健康體檢。本研究將參加2006、2008、2010 年度3 次健康體檢中不少于2 次者作為研究對象。最終納入統(tǒng)計分析者共82 880 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別、種族不限；（2）認(rèn)知能力無缺陷，可以完成調(diào)查問卷者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3 次年度健康體檢中至少有2 次hs-CRP 數(shù)據(jù)缺失者；（2）2006 年度健康體檢之前已患有心力衰竭者；（3）2006～2010 年度健康體檢期間新發(fā)心力衰竭者；（4）2006～2010 年度健康體檢期間死亡者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

資料收集：流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)、生化檢測指標(biāo)等資料收集參照本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[13]。血清hs-CRP 測量采用免疫比濁法，試劑盒由日本關(guān)東化學(xué)株式會社生產(chǎn)，采用日立-7600自動生化分析儀檢測。原衛(wèi)生部于2006～2009 年評測開灤總醫(yī)院心內(nèi)科實驗室，檢測hs-CRP 的PT（laboratory proficiency testing）值均為100%；此外，每天間隔至少2 h 分別對兩個實驗標(biāo)本測定2 次，共測20 d，分析其測量精密度，結(jié)果批內(nèi)變異系數(shù)為6.53%，批間變異系數(shù)為4.78%，日間變異系數(shù)為6.61%，總變異系數(shù)為 9.37%，測量誤差較?。粎⒖贾捣秶?～5 mg/L，最小檢測濃度為0.1 mg/L，對于檢測不到hs-CRP 值者，用最小檢測濃度的一半（0.05 mg/L）替代。飲酒定義為平均每日飲白酒（酒精含量≥50%）100 ml，持續(xù)至少1 年以上；吸煙定義為近1 年平均每天至少吸1 支煙；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3 次，每次持續(xù)時間≥30 min。體重指數(shù)＝體重（kg）／身高2（m2）；估算腎小球濾過率采用簡化的MDRD 公式進(jìn)行計算。

心力衰竭的確定：根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》[14]，通過查閱醫(yī)療記錄明確：（1）有心力衰竭癥狀，表現(xiàn)為呼吸困難、乏力及液體潴留，出院診斷中明確NYHA 心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；（2）二維及多普勒超聲心動圖改良Simpson 法測得左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%；（3）血漿N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高[50 歲以下的患者NT-proBNP 水 平＞450 ng/L，50 歲以上＞900 ng/L，75 歲以上應(yīng)＞1 800 ng/L，腎功能不全（腎小球濾過率＜60 ml/min）時NT-proBNP 水平應(yīng)＞1 200 ng/L]。心力衰竭的診斷必須包含條件1 以及條件2、3 中的至少1 個。

累積hs-CRP 暴露值的計算[15]：累積hs-CRP＝[（hs-CRP1+hs-CRP2）/2×?xí)r間1-2]＋[（hs-CRP2＋hs-CRP3）/2× 時 間2-3]；hs-CRP1、hs-CRP2、hs-CRP3分別為2006、2008、2010 年度體檢所測hs-CRP；時間1-2、時間2-3 為相鄰兩次hs-CRP 測量的時間間隔，其中1 次hs-CRP 值有缺失則用另外2 次測量值的均數(shù)代替。將研究對象根據(jù)累積hs-CRP 暴露水平四分位數(shù)分組，即累積hs-CRP1 組（＜3.11 mg/L×年）、累積hs-CRP2 組（3.11～5.95 mg/L×年）、累積hs-CRP3 組（5.96～11.87 mg/L×年）、累積hs-CRP4 組（≥11.88 mg/L×年）。并根據(jù)2006年度基線hs-CRP 暴露水平四分位數(shù)分為hs-CRP1組（＜0.30 mg/L）、hs-CRP2 組（0.30～0.80 mg/L）、hs-CRP3組（0.81～2.12 mg/L）、hs-CRP4組（≥2.13 mg/L）。

隨訪起點與終點的確定：以2010 年度健康體檢時間為隨訪起點（其中1 次體檢未參與者缺失的體檢時間用本次體檢的中位時間代替），以發(fā)生心力衰竭為終點事件。由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師每年查閱住院病例（二級及三級醫(yī)院），核實心力衰竭發(fā)生情況。以新發(fā)心力衰竭時間、死亡時間或隨訪結(jié)束時間（2017 年12 月31 日）為隨訪終點。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SAS 9.4 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，并進(jìn)行兩兩比較，方差齊用LSD 檢驗，方差不齊則用Dunnett's T3 檢驗；基線hs-CRP 不符合正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，符合正態(tài)分布，再應(yīng)用相應(yīng)參數(shù)檢驗（方差分析）比較組間差異。計數(shù)資料用例（%）表示，率的比較采用卡方檢驗；用Kaplan-Meier法計算四組新發(fā)心力衰竭的累積發(fā)病率，并使用log-rank 檢驗比較組間差異；采用多因素Cox 回歸分析四組中新發(fā)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險的HR 和95%CI。檢驗水準(zhǔn)均采用雙側(cè)檢驗α=0.05。敏感性分析：除外任意一次hs-CRP＞10 mg/L 者、服用降壓藥者、服用調(diào)脂藥者之后，對上述統(tǒng)計重復(fù)進(jìn)行多因素Cox回歸敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 不同累積hs-CRP 組研究對象一般情況（表1）

表1 不同累積hs-CRP 組研究對象一般情況（）

表1 不同累積hs-CRP 組研究對象一般情況（）

注：hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白；lg hs-CRP：經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的hs-CRP 值。與累積hs-CRP1 組比較*P＜0.05；與累積hs-CRP2 組比較△P＜0.05；與累積hs-CRP3 組比較▲P＜0.05

2006、2008、2010 年度3 次健康體檢至少參加2 次者共86 615 例，排除3 次體檢中至少有2 次hs-CRP 數(shù)據(jù)缺失者2 571 例，排除2006 年度體檢描述有心力衰竭病史者和2006～2010 年度體檢期間發(fā)生心力衰竭者共516 例，以及2006～2010 年度體檢期間死亡648 例，最終納入統(tǒng)計分析者共82 880 例。

82 880 例研究對象平均年齡（50.34±11.99）歲，男性64 673 例（78.03%）。累積hs-CRP1 組～累積hs-CRP4 組分別有20 751 例、20 679 例、20 733 例、20 717 例。隨著累積hs-CRP 暴露水平升高，四組的年齡、體重指數(shù)、心率、總膽固醇水平、陳舊性心肌梗死、高血壓和糖尿病占比均呈上升趨勢（P均＜0.001）。

2.2 不同累積hs-CRP 組新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率比較（圖1）

圖1 不同累積hs-CRP 組新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率比較

平均隨訪（6.81±0.98）年，共新發(fā)心力衰竭991例，累積hs-CRP1 組～累積hs-CRP4 組分別發(fā)生136 例、183 例、272 例和400 例，發(fā)病密度依次為0.95/千人年、1.31/千人年、1.94/千人年和2.94/千人年。Kaplan-Meier 法計算新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率分別為0.66%、0.88%、1.31%和1.93%。隨著累積hs-CRP 暴露水平升高，新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率也逐漸升高，經(jīng)log-rank 檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=174.19，P＜0.001）。

2.3 累積hs-CRP 暴露水平影響新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的多因素Cox 回歸分析及敏感性分析（表2）

表2 累積hs-CRP 暴露水平影響新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的多因素Cox 回歸分析及敏感性分析

以是否發(fā)生心力衰竭為因變量，不同累積hs-CRP 暴露水平四分位數(shù)分組為自變量，以累積hs-CRP1 組為對照。模型1 校正了性別與年齡，相比累積hs-CRP1 組，累積hs-CRP2 組～累積hs-CRP4 組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.17（0.94～1.46）、1.54（1.25～1.89）和1.83（1.50～2.23），P值分別為0.170、＜0.001 和＜0.001；模 型2 在模型1 的基礎(chǔ)上校正了體重指數(shù)、吸煙、體育鍛煉、總膽固醇、心率、估算腎小球濾過率、高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死、服藥情況及2006年度基線hs-CRP，結(jié)果顯示：累積hs-CRP2 組～累積hs-CRP4 組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別 為1.03（0.83～1.29）、1.26（1.02～1.56）和1.45（1.18～1.78），P值分別 為0.774、0.029 和0.001；模型3 在模型2 的基礎(chǔ)上校正了隨訪期間發(fā)生的心肌梗死（發(fā)生在心力衰竭之前共939 例），累積hs-CRP2 組～累積hs-CRP4 組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.01（0.81～1.27）、1.24（1.01～1.53）和1.38（1.12～1.70），P值分別為0.918、0.041 和0.002。敏感性分析：模型4、5、6 在模型3 基礎(chǔ)上分別除外了3 次體檢中任意一次hs-CRP＞10 mg/L者、服用降壓藥者、服用調(diào)脂藥者，重新進(jìn)行四分位數(shù)分組，分別重復(fù)進(jìn)行Cox 回歸模型分析，結(jié)果基本同前。

2.4 不同hs-CRP 組新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率比較（圖2）

圖2 不同hs-CRP 組新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率比較

hs-CRP1組～hs-CRP4組研究對象分別有19 592例、21 427 例、21 116 例和20 745 例，新發(fā)心力衰竭分別為135 例（0.69%）、222 例（1.04%）、278例（1.32%）和356 例（1.72%），隨著基線hs-CRP水平升高，新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率也逐漸升高（χ2=101.82，P＜0.001）。

2.5 基線hs-CRP 暴露水平影響新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的多因素Cox 回歸分析（表3）

表3 基線hs-CRP 暴露水平影響新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的多因素Cox 回歸分析（n=82 880）

以是否發(fā)生心力衰竭為因變量，不同基線hs-CRP 水平四分位數(shù)分組為自變量，以hs-CRP1組為對照。模型1 校正了性別與年齡，相比hs-CRP1 組，hs-CRP2 組～hs-CRP4 組新 發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.12（1.08～1.67）、1.56（1.27～1.92）、1.68（1.38～2.05），P均＜0.01；模型2 在模型1 的基礎(chǔ)上校正了體重指數(shù)、吸煙、體育鍛煉、總膽固醇、心率、估算腎小球濾過率、高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死、服藥情況，結(jié)果顯示：hs-CRP2 組～hs-CRP4 組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.19（0.96～1.47）、1.25（1.01～1.54）和1.32（1.08～1.62），P值分別為0.118、0.037 和0.008；模型3 在模型2 的基礎(chǔ)上校正了隨訪期間發(fā)生的心肌梗死，hs-CRP2 組～hs-CRP4組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.17（0.95～1.46）、1.23（1.00～1.52）和1.28（1.05～1.57），P值分別為0.142、0.051 和0.017。模 型4 在 模型3 的基礎(chǔ)上校正累積hs-CRP 暴露，結(jié)果顯示hs-CRP2 組～hs-CRP4組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）分別為1.17（0.95～1.46）、1.22（0.99～1.50）和1.22（0.99～1.50），P均＞0.05。

3 討論

本研究通過對82 880 例受試者平均（6.81±0.98）年隨訪，主要有以下幾點發(fā)現(xiàn)：（1）累積hs-CRP 暴露與新發(fā)心力衰竭的累積發(fā)病率有顯著關(guān)聯(lián)；（2）高水平的累積hs-CRP 暴露是新發(fā)心力衰竭的獨(dú)立危險因素；（3）累積hs-CRP 暴露對新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的影響要強(qiáng)于基線hs-CRP 暴露。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著累積hs-CRP 暴露水平升高，新發(fā)心力衰竭的累積發(fā)病率從0.66%上升到1.93%，經(jīng)log-rank 檢驗，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。這與基線hs-CRP 與新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的研究結(jié)果一致，也與以往采用單次測量CRP 或hs-CRP 與新發(fā)心力衰竭風(fēng)險之間的研究結(jié)果類似。2003 年，F(xiàn)ramingham 研究對732 例無心肌梗死的老年受試者進(jìn)行平均5.2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)基線CRP 高暴露組（CRP ≥5 mg/L）新發(fā)心力衰竭風(fēng)險明顯高于基線hs-CRP低暴露組（CRP＜5 mg/L），其HR（95%CI）為2.81（1.22～6.50），認(rèn)為血清CRP 升高是老年人新發(fā)心力衰竭的重要危險因素[6]。Rotterdam 研究對6 437 例受試者平均隨訪6.5 年，發(fā)現(xiàn)hs-CRP 與新發(fā)心力衰竭風(fēng)險獨(dú)立關(guān)聯(lián)，校正相關(guān)危險因素后，hs-CRP 最高暴露組（hs-CRP ≥3.6 mg/L）相比最低暴露組（hs-CRP＜0.9 mg/L）的心力衰竭風(fēng)險增加了108%，其HR（95%CI）為2.08（1.58～2.74）[16]。MESA 研究在對6 814 例受試者隨訪4 年后發(fā)現(xiàn)，基線hs-CRP 高暴露組（CRP ≥5 mg/L）相比基線hs-CRP 低暴露組（CRP＜5 mg/L），心力衰竭風(fēng)險增加了41%，其HR（95%CI）為1.41（1.06～1.87）[17]。ARIC 研究共納入9 978 例受試者，平均隨訪7.9 年后發(fā)現(xiàn)，基線hs-CRP 最高暴露組（hs-CRP ≥6.17 mg/L）相比最低暴露組（hs-CRP＜0.89 mg/L）新發(fā)心力衰竭風(fēng)險增加了70%，其HR（95%CI）為1.70（1.14～2.53）[18]。

本研究在對累積hs-CRP 暴露影響新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的多因素Cox 回歸分析中，校正了包括隨訪期間發(fā)生心肌梗死在內(nèi)的多個危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于累積hs-CRP1 組，累積hs-CRP3組、累積hs-CRP4 組發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險均顯著增加，其HR（95%CI）分別為1.24（1.01～1.53）和1.38（1.12～1.70），P均＜0.05。而累積hs-CRP2 組新發(fā)心力衰竭的HR（95%CI）為1.01（0.81～1.27），P=0.918，雖也有增加但并不具有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示新發(fā)心力衰竭的發(fā)生需累積hs-CRP 暴露達(dá)到一定高水平且持續(xù)一定時間，即高水平的累積hs-CRP暴露是新發(fā)心力衰竭的獨(dú)立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，基線hs-CRP 水平升高，研究人群的新發(fā)心力衰竭累積發(fā)病率也逐漸升高。通過比較累積hs-CRP 暴露與基線hs-CRP 暴露對新發(fā)心力衰竭風(fēng)險影響的強(qiáng)度差異，本研究發(fā)現(xiàn)，基線hs-CRP4 組相比hs-CRP1 組，心力衰竭風(fēng)險增加了28%，其結(jié)果具有顯著性，但將累積hs-CRP 暴露作為協(xié)變量引入模型后，2006 年度基線hs-CRP 暴露對新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的影響不再顯著。這一結(jié)果表明：累積hs-CRP 暴露對新發(fā)心力衰竭風(fēng)險的影響強(qiáng)于基線hs-CRP 暴露。

到目前為止，炎癥參與心力衰竭發(fā)病的機(jī)制尚不十分清楚。Murphy 等[19]認(rèn)為，炎癥不僅是心力衰竭的結(jié)果也是心力衰竭的原因，并貫穿于心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展過程。一些與心力衰竭并存的疾病，包括糖尿病、肥胖和慢性腎臟病等，給機(jī)體營造了一個慢性低級別的炎癥環(huán)境，進(jìn)而激活機(jī)體體液免疫系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，由此產(chǎn)生更多炎癥介質(zhì)進(jìn)而影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能。血清CRP 作為一種臨床常用的炎癥指標(biāo)，其濃度的高低能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。Nagai 等[20]通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)的CRP 加速了心臟壓力負(fù)荷誘導(dǎo)心室擴(kuò)張，并加速了心肌細(xì)胞凋亡，增加血管周圍間質(zhì)纖維化，同時減少了內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)。Zimmermann 等[21]通過對擴(kuò)張型心肌?。―CM）患者心肌活檢研究發(fā)現(xiàn)，CRP 常存在于DCM 患者的心肌中，并與巨噬細(xì)胞共同定位，推測CRP 可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)和巨噬細(xì)胞趨化而導(dǎo)致DCM 的心肌損傷。由此可見，CRP 不僅是炎癥下游產(chǎn)物，其本身還是促炎因子，通過不同的機(jī)制參與了心力衰竭的發(fā)生。累積hs-CRP 暴露對新發(fā)心力衰竭的影響可以解釋為：持續(xù)的高h(yuǎn)s-CRP暴露不斷激活炎癥級聯(lián)效應(yīng)，通過缺血機(jī)制或非缺血機(jī)制促使心肌細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化增生，心肌細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維過量積聚，同時介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致心臟舒張功能與收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和惡化[22-24]。

本研究的意義在于，相比于以往基線hs-CRP暴露與新發(fā)心力衰竭關(guān)系的研究，本研究采用了更為穩(wěn)定的累積暴露指標(biāo)，其研究結(jié)果更為可靠。另外，本研究樣本量大，這也增加了研究結(jié)果的穩(wěn)定性。此外，本研究為心力衰竭高危人群的風(fēng)險篩查方法提供了新的補(bǔ)充，同時也為心力衰竭的個性化預(yù)防提供了新思路。

本研究的不足之處在于，研究人群為中國北方工業(yè)城市人群，這可能對研究人群的代表性造成一定影響，且男性比例高達(dá)78.03%，性別均衡性較差，但我們在多因素Cox 回歸分析中校正了性別這一因素，盡可能地減少了性別對研究結(jié)果的影響；其次，在基線資料收集時并未對研究對象進(jìn)行普遍的超聲心動圖檢查，可能導(dǎo)致一些前臨床心力衰竭階段患者未能在基線時排除，但我們對研究對象進(jìn)行了平均（6.81±0.98）年的長期隨訪，其研究結(jié)果仍有一定的參考價值；最后，與所有觀察性研究一樣，某些潛在的混雜因素?zé)o法完全排除。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突