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        臨床藥師參與1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

        2022-09-30 14:26:20吳燕燕王璨楊昕煒孔文強(qiáng)胡雪蓮陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部重慶400037重慶市婦幼保健院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部重慶4047
        中國(guó)藥房 2022年18期
        關(guān)鍵詞:米卡類抗生素膿腫

        吳燕燕,王璨,楊昕煒,孔文強(qiáng),胡雪蓮#(.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400037;2.重慶市婦幼保健院/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 4047)

        膿腫分枝桿菌Mycobacterium abscess是一種非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria),生長(zhǎng)迅速,在水、土壤中廣泛存在,可侵犯人體的多個(gè)系統(tǒng),包括肺、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織等器官[1]。由于該菌對(duì)多數(shù)抗結(jié)核藥物天然耐藥或者獲得性耐藥,因此相關(guān)指南建議臨床上需要3種及以上藥物聯(lián)合[主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(克拉霉素、阿奇霉素)輔以氨基糖苷類抗生素(阿米卡星)、喹諾酮類抗生素(莫西沙星)、β-內(nèi)酰胺類抗生素(頭孢西丁)及其他類抗生素(利奈唑胺、氯法齊明)等藥物聯(lián)合治療]并以足療程治療,以提高療效,降低復(fù)發(fā)率[1-2]。需要引起注意的是,雖然聯(lián)合治療后細(xì)菌耐藥率低、臨床治愈率高,但治療的過(guò)程較長(zhǎng),病情易復(fù)發(fā),且治療中患者可能出現(xiàn)胃腸道和肝功能異常以及耳鳴等不良反應(yīng)。筆者曾全程參與1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者的治療過(guò)程,并就患者因服用阿米卡星引起耳鳴、利奈唑胺引起雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛的不良反應(yīng)進(jìn)行用藥調(diào)整,現(xiàn)報(bào)道如下,以期為膿腫分枝桿菌感染的臨床診療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供思路。

        1 病例資料

        患者,女性,39歲,身高156 cm,體質(zhì)量54 kg。于2021年10月6日因“椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后傷口感染”收入陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療?;颊咴?021年8月28日在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院行頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù),術(shù)后傷口愈合良好,遂出院。2021年9月23日,患者發(fā)現(xiàn)頸部傷口流液,無(wú)發(fā)熱,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行常規(guī)換藥治療效果不佳;當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頸椎CT平掃+增強(qiáng)掃描示頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后改變,后頸部軟組織腫脹,少許積氣。

        患者入院檢查如下:血壓95/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),體溫36.7 ℃,脈搏90次/min,呼吸20次/min,神志清晰,頸軟,四肢肌張力正常。頸部可見(jiàn)手術(shù)切口,長(zhǎng)約8 cm,局部已愈合,切口尾端可見(jiàn)2 cm左右創(chuàng)面,傷口周圍組織紅腫、壓痛(+),按壓時(shí)可見(jiàn)分泌物。輔助檢查示腎小球?yàn)V過(guò)率117 mL/min、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶12.6 IU/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶7.6 IU/L、白細(xì)胞3.2×109L-1、中性粒細(xì)胞百分比70.3%、糖化血紅蛋白4.5%。

        患者入院診斷如下:頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后傷口感染。

        2 治療經(jīng)過(guò)

        入院時(shí),患者傷口周邊紅腫,可見(jiàn)分泌物,無(wú)膿液、無(wú)發(fā)熱,行創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng),并經(jīng)驗(yàn)性給予注射用利福霉素鈉0.5 g,靜脈滴注,q12 h抗感染治療,同時(shí)對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行加強(qiáng)換藥。

        入院第5天,患者創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)示膿腫分枝桿菌。臨床藥師根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[2]建議,加用硫酸阿米卡星注射液0.4 g,靜脈滴注,q12 h。因阿米卡星屬于氨基糖苷類抗生素,典型的不良反應(yīng)為耳腎毒性,故臨床藥師建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力,臨床醫(yī)師采納建議。用藥期間臨床藥師每日詢問(wèn)患者有無(wú)聽(tīng)力異常。

        入院第16天,患者行傷口擴(kuò)張術(shù)+真空封閉負(fù)壓引流術(shù),術(shù)中取組織送培養(yǎng)。創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)再次提示膿腫分枝桿菌,繼續(xù)當(dāng)前抗感染治療方案。臨床藥師監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力均無(wú)異常。

        入院第21天,患者訴前夜自覺(jué)耳鳴,晨起耳鳴感自行緩解。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表(表1,評(píng)分≥9分表示該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定;5~8分表示因果關(guān)系為很可能有關(guān);1~4分表示因果關(guān)系為可能有關(guān);≤0分表示因果關(guān)系為可疑)[3],患者評(píng)分為9分(表1中阿米卡星評(píng)分的相關(guān)問(wèn)題為+1分,參考文獻(xiàn)[4]),提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。臨床藥師建議停用硫酸阿米卡星注射液,并根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[2]調(diào)整抗感染治療方案為:克拉霉素片0.5 g,口服,q12 h+利奈唑胺片0.6 g,口服,q12 h+莫西沙星片0.4 g,口服,q24 h。臨床藥師監(jiān)護(hù)患者是否貧血以及白細(xì)胞、各類血細(xì)胞和血小板值的變化情況,對(duì)于患者出現(xiàn)的白細(xì)胞稍低,給予利可君片升白細(xì)胞治療。臨床醫(yī)師采納臨床藥師的建議。

        表1 患者的諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分結(jié)果

        入院第25天,患者耳鳴癥狀消失,但訴服用利奈唑胺片40 min左右時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛,無(wú)法忍受,次日患者自行停用利奈唑胺后未出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛,但再次服用時(shí)又出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表(表1)[3],患者評(píng)分為7分,提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān)。臨床藥師建議停用利奈唑胺片,再次使用硫酸阿米卡星注射液,并將劑量調(diào)整為0.8 g,靜脈滴注,q24 h,使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力。患者調(diào)整治療方案(克拉霉素片0.5 g,口服,q12 h+硫酸阿米卡星注射液0.8 g,靜脈滴注,q24 h+莫西沙星片0.4 g,口服,q24 h)后,未出現(xiàn)耳鳴、膝關(guān)節(jié)痛等不適,肝腎功能無(wú)異常。同時(shí)臨床藥師建議將上次培養(yǎng)的膿腫分枝桿菌送公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心行藥敏檢測(cè),藥敏檢測(cè)結(jié)果示利福平、異煙肼、亞胺培南西司他丁、磺胺耐藥,乙胺丁醇、利福布汀、米諾環(huán)素中介,克拉霉素、阿奇霉素、頭孢西丁、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星敏感。根據(jù)藥敏檢測(cè)結(jié)果,臨床藥師建議患者維持目前的治療方案。

        入院第36天,患者行創(chuàng)面清創(chuàng)縫合術(shù)+真空封閉負(fù)壓引流術(shù),術(shù)中見(jiàn)頸部創(chuàng)面新鮮肉芽生長(zhǎng),未見(jiàn)明顯分泌物。

        入院第44天,患者拆除負(fù)壓引流裝置,傷口皮緣對(duì)合良好,無(wú)明顯紅腫及分泌物。

        入院第46天,患者傷口愈合良好,遂出院,臨床藥師囑患者出院后繼續(xù)口服克拉霉素片0.5 g,q12 h+莫西沙星片0.4 g,q24 h,療程至少4個(gè)月,定期復(fù)查隨訪。

        3 分析與討論

        3.1 膿腫分枝桿菌初始治療方案的制訂

        入院時(shí),患者的體溫?zé)o異常,但切口潰爛癥狀明顯,且加強(qiáng)換藥后仍無(wú)好轉(zhuǎn)?!?014 IDSA實(shí)踐指南皮膚和軟組織感染的診斷與管理》規(guī)定,對(duì)于手術(shù)部位感染,應(yīng)進(jìn)行拆線加切開(kāi)引流,并進(jìn)行創(chuàng)口分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)[5]。臨床醫(yī)師清創(chuàng)引流后,送分泌物培養(yǎng),并經(jīng)驗(yàn)性給予注射用利福霉素鈉0.5 g,靜脈滴注,q12 h;創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示膿腫分枝桿菌陽(yáng)性。利福霉素鈉是利福霉素類抗生素,其作用機(jī)制為特異性地與細(xì)菌依賴DNA的RNA多聚酶β亞單位結(jié)合,阻礙mRNA的合成,對(duì)靜止期和繁殖期的細(xì)菌均有作用,可以治療結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌感染,屬于濃度依賴性抗生素[6]。膿腫分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥率高,臨床藥師建議聯(lián)合使用阿米卡星[2]。阿米卡星是治療膿腫分枝桿菌常用且有效的藥物,可抑制分枝桿菌蛋白質(zhì)合成,具有較強(qiáng)的抗菌活性,最小抑菌濃度為2.4~6.2 μg/mL。大多數(shù)膿腫分枝桿菌株對(duì)血清中阿米卡星所達(dá)到的濃度敏感,但該藥屬于氨基糖苷類抗生素,典型的不良反應(yīng)為耳腎毒性[2],需重點(diǎn)關(guān)注。臨床醫(yī)師采納建議。

        3.2 阿米卡星致耳毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        本研究中,患者在使用硫酸阿米卡星注射液(0.4 g,靜脈滴注,q12 h)16 d后出現(xiàn)耳鳴癥狀,諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為9分,提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。有研究發(fā)現(xiàn),氨基糖苷類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率較低,長(zhǎng)期用藥后易在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳及淋巴液高度聚積,引起耳腎毒性[7-8],且氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致的聽(tīng)覺(jué)損害風(fēng)險(xiǎn)可隨著血藥濃度峰值和谷值的增加而增加,因此國(guó)內(nèi)外指南建議使用該類藥物期間需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[9-10]。2021年4月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂阿米卡星注射劑說(shuō)明書(shū)的公告(2021年第46號(hào))》指出,在可行的情況下,應(yīng)監(jiān)測(cè)阿米卡星的血藥濃度,以確保其達(dá)到足夠的治療濃度并避免其產(chǎn)生潛在的毒性,其血中濃度的峰值應(yīng)小于35μg/mL[11]。因受醫(yī)院條件限制,該患者未能進(jìn)行阿米卡星血藥濃度監(jiān)測(cè),因此臨床藥師在患者使用阿米卡星期間密切監(jiān)測(cè)了其肝腎功能,并每日詢問(wèn)其聽(tīng)力有無(wú)異常。該患者在使用阿米卡星治療期間肝腎功能未見(jiàn)異常,但在用藥的第16天出現(xiàn)耳鳴癥狀,臨床藥師立即建議停用阿米卡星。停藥后患者耳鳴癥狀好轉(zhuǎn),聽(tīng)力無(wú)異常。

        患者停用阿米卡星改用利奈唑胺后,出現(xiàn)利奈唑胺不耐受。因膿腫分枝桿菌需使用多種敏感藥物聯(lián)合治療,而患者的藥敏結(jié)果提示敏感藥物較少,考慮阿米卡星藥敏敏感,且前期治療效果較好,臨床藥師建議再次使用硫酸阿米卡星注射液,但劑量調(diào)整為0.8 g,靜脈滴注,q24 h。由于阿米卡星為濃度依賴性抗生素,而耳、腎對(duì)其攝入具有飽和性,因此每日1次給藥可減少其耳腎毒性。Rybak等[12]報(bào)道了39例和35例革蘭氏陰性菌感染患者同時(shí)接受不同阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素給藥方案(每日1次或每日多次)的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),每日多次給藥組有6例患者發(fā)生腎毒性,每日1次給藥組則無(wú)腎毒性發(fā)生,表明與每日多次給藥相比,每日1次給予氨基糖苷類抗生素引起腎毒性的可能性較低。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議,且治療期間患者未再出現(xiàn)耳鳴癥狀,聽(tīng)力未見(jiàn)異常。

        3.3 利奈唑胺使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        本研究中,患者服用利奈唑胺后發(fā)生不可耐受的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛,停藥后消失,但再次用藥后又出現(xiàn),且諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為7分,提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān);疼痛評(píng)分為7分,為重度疼痛[13]。利奈唑胺是新型的噁唑烷酮類抗生素,抗菌活性強(qiáng)、細(xì)菌耐藥率低,臨床應(yīng)用廣泛[14]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,利奈唑胺的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、骨髓移植和神經(jīng)病變[15],偶有橫紋肌溶解癥、乳酸性酸中毒和口腔色素沉著等不良反應(yīng)發(fā)生,停藥后可緩解[16],未有利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的報(bào)道。利奈唑胺為可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑,在抗菌治療劑量下,不產(chǎn)生抗抑郁作用,但會(huì)引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。根據(jù)潛在的疾病和機(jī)制,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致器官功能障礙或皮膚受損出現(xiàn)濕疹、皮膚瘙癢等癥狀,或是侵襲關(guān)節(jié)導(dǎo)致四肢關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[17-18]。臨床藥師推測(cè)利奈唑胺致膝關(guān)節(jié)痛可能由嗜酸性粒細(xì)胞增多引起。本研究中的患者在服用利奈唑胺期間,雖然嗜酸性粒細(xì)胞百分比呈上升趨勢(shì),但因使用時(shí)間較短,嗜酸性粒細(xì)胞升高值未超過(guò)正常值上限,停藥后患者的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛癥狀消失,復(fù)查時(shí)示嗜酸性粒細(xì)胞百分比降低,因此利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的機(jī)制尚不明確,有待進(jìn)一步研究。

        4 結(jié)語(yǔ)

        雖然膿腫分枝桿菌致皮膚及軟組織感染在臨床上并不多見(jiàn),但因該病需要清創(chuàng)+聯(lián)合多種抗菌藥物長(zhǎng)療程治療,故藥物本身或藥物間相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)也隨之增多。本研究中,臨床藥師參與了1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者治療方案的制訂和調(diào)整,針對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予臨床醫(yī)師建議,保證了患者用藥的有效性和安全性。本研究存在的不足為:(1)未能監(jiān)測(cè)阿米卡星的血藥濃度;(2)未能明確利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的相關(guān)性。

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