吳燕燕，王璨，楊昕煒，孔文強(qiáng)，胡雪蓮#（.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037；2.重慶市婦幼保健院/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 4047）

膿腫分枝桿菌Mycobacterium abscess是一種非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria），生長(zhǎng)迅速，在水、土壤中廣泛存在，可侵犯人體的多個(gè)系統(tǒng)，包括肺、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織等器官[1]。由于該菌對(duì)多數(shù)抗結(jié)核藥物天然耐藥或者獲得性耐藥，因此相關(guān)指南建議臨床上需要3種及以上藥物聯(lián)合[主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素、阿奇霉素）輔以氨基糖苷類抗生素（阿米卡星）、喹諾酮類抗生素（莫西沙星）、β-內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢西丁）及其他類抗生素（利奈唑胺、氯法齊明）等藥物聯(lián)合治療]并以足療程治療，以提高療效，降低復(fù)發(fā)率[1-2]。需要引起注意的是，雖然聯(lián)合治療后細(xì)菌耐藥率低、臨床治愈率高，但治療的過(guò)程較長(zhǎng)，病情易復(fù)發(fā)，且治療中患者可能出現(xiàn)胃腸道和肝功能異常以及耳鳴等不良反應(yīng)。筆者曾全程參與1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者的治療過(guò)程，并就患者因服用阿米卡星引起耳鳴、利奈唑胺引起雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛的不良反應(yīng)進(jìn)行用藥調(diào)整，現(xiàn)報(bào)道如下，以期為膿腫分枝桿菌感染的臨床診療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供思路。

1 病例資料

患者，女性，39歲，身高156 cm，體質(zhì)量54 kg。于2021年10月6日因“椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后傷口感染”收入陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療?；颊咴?021年8月28日在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院行頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)，術(shù)后傷口愈合良好，遂出院。2021年9月23日，患者發(fā)現(xiàn)頸部傷口流液，無(wú)發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行常規(guī)換藥治療效果不佳；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頸椎CT平掃+增強(qiáng)掃描示頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后改變，后頸部軟組織腫脹，少許積氣。

患者入院檢查如下：血壓95/69 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體溫36.7 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，神志清晰，頸軟，四肢肌張力正常。頸部可見(jiàn)手術(shù)切口，長(zhǎng)約8 cm，局部已愈合，切口尾端可見(jiàn)2 cm左右創(chuàng)面，傷口周圍組織紅腫、壓痛（+），按壓時(shí)可見(jiàn)分泌物。輔助檢查示腎小球?yàn)V過(guò)率117 mL/min、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶12.6 IU/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶7.6 IU/L、白細(xì)胞3.2×109L-1、中性粒細(xì)胞百分比70.3%、糖化血紅蛋白4.5%。

患者入院診斷如下：頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后傷口感染。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院時(shí)，患者傷口周邊紅腫，可見(jiàn)分泌物，無(wú)膿液、無(wú)發(fā)熱，行創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，并經(jīng)驗(yàn)性給予注射用利福霉素鈉0.5 g，靜脈滴注，q12 h抗感染治療，同時(shí)對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行加強(qiáng)換藥。

入院第5天，患者創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)示膿腫分枝桿菌。臨床藥師根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]建議，加用硫酸阿米卡星注射液0.4 g，靜脈滴注，q12 h。因阿米卡星屬于氨基糖苷類抗生素，典型的不良反應(yīng)為耳腎毒性，故臨床藥師建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力，臨床醫(yī)師采納建議。用藥期間臨床藥師每日詢問(wèn)患者有無(wú)聽(tīng)力異常。

入院第16天，患者行傷口擴(kuò)張術(shù)+真空封閉負(fù)壓引流術(shù)，術(shù)中取組織送培養(yǎng)。創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)再次提示膿腫分枝桿菌，繼續(xù)當(dāng)前抗感染治療方案。臨床藥師監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力均無(wú)異常。

入院第21天，患者訴前夜自覺(jué)耳鳴，晨起耳鳴感自行緩解。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表（表1，評(píng)分≥9分表示該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定；5～8分表示因果關(guān)系為很可能有關(guān)；1～4分表示因果關(guān)系為可能有關(guān)；≤0分表示因果關(guān)系為可疑）[3]，患者評(píng)分為9分（表1中阿米卡星評(píng)分的相關(guān)問(wèn)題為+1分，參考文獻(xiàn)[4]），提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。臨床藥師建議停用硫酸阿米卡星注射液，并根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]調(diào)整抗感染治療方案為：克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+利奈唑胺片0.6 g，口服，q12 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h。臨床藥師監(jiān)護(hù)患者是否貧血以及白細(xì)胞、各類血細(xì)胞和血小板值的變化情況，對(duì)于患者出現(xiàn)的白細(xì)胞稍低，給予利可君片升白細(xì)胞治療。臨床醫(yī)師采納臨床藥師的建議。

表1 患者的諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分結(jié)果

入院第25天，患者耳鳴癥狀消失，但訴服用利奈唑胺片40 min左右時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛，無(wú)法忍受，次日患者自行停用利奈唑胺后未出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛，但再次服用時(shí)又出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表（表1）[3]，患者評(píng)分為7分，提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān)。臨床藥師建議停用利奈唑胺片，再次使用硫酸阿米卡星注射液，并將劑量調(diào)整為0.8 g，靜脈滴注，q24 h，使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能及聽(tīng)力。患者調(diào)整治療方案（克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，q24 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h）后，未出現(xiàn)耳鳴、膝關(guān)節(jié)痛等不適，肝腎功能無(wú)異常。同時(shí)臨床藥師建議將上次培養(yǎng)的膿腫分枝桿菌送公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心行藥敏檢測(cè)，藥敏檢測(cè)結(jié)果示利福平、異煙肼、亞胺培南西司他丁、磺胺耐藥，乙胺丁醇、利福布汀、米諾環(huán)素中介，克拉霉素、阿奇霉素、頭孢西丁、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星敏感。根據(jù)藥敏檢測(cè)結(jié)果，臨床藥師建議患者維持目前的治療方案。

入院第36天，患者行創(chuàng)面清創(chuàng)縫合術(shù)+真空封閉負(fù)壓引流術(shù)，術(shù)中見(jiàn)頸部創(chuàng)面新鮮肉芽生長(zhǎng)，未見(jiàn)明顯分泌物。

入院第44天，患者拆除負(fù)壓引流裝置，傷口皮緣對(duì)合良好，無(wú)明顯紅腫及分泌物。

入院第46天，患者傷口愈合良好，遂出院，臨床藥師囑患者出院后繼續(xù)口服克拉霉素片0.5 g，q12 h+莫西沙星片0.4 g，q24 h，療程至少4個(gè)月，定期復(fù)查隨訪。

3 分析與討論

3.1 膿腫分枝桿菌初始治療方案的制訂

入院時(shí)，患者的體溫?zé)o異常，但切口潰爛癥狀明顯，且加強(qiáng)換藥后仍無(wú)好轉(zhuǎn)?！?014 IDSA實(shí)踐指南皮膚和軟組織感染的診斷與管理》規(guī)定，對(duì)于手術(shù)部位感染，應(yīng)進(jìn)行拆線加切開(kāi)引流，并進(jìn)行創(chuàng)口分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)[5]。臨床醫(yī)師清創(chuàng)引流后，送分泌物培養(yǎng)，并經(jīng)驗(yàn)性給予注射用利福霉素鈉0.5 g，靜脈滴注，q12 h；創(chuàng)口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示膿腫分枝桿菌陽(yáng)性。利福霉素鈉是利福霉素類抗生素，其作用機(jī)制為特異性地與細(xì)菌依賴DNA的RNA多聚酶β亞單位結(jié)合，阻礙mRNA的合成，對(duì)靜止期和繁殖期的細(xì)菌均有作用，可以治療結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌感染，屬于濃度依賴性抗生素[6]。膿腫分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥率高，臨床藥師建議聯(lián)合使用阿米卡星[2]。阿米卡星是治療膿腫分枝桿菌常用且有效的藥物，可抑制分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，具有較強(qiáng)的抗菌活性，最小抑菌濃度為2.4～6.2 μg/mL。大多數(shù)膿腫分枝桿菌株對(duì)血清中阿米卡星所達(dá)到的濃度敏感，但該藥屬于氨基糖苷類抗生素，典型的不良反應(yīng)為耳腎毒性[2]，需重點(diǎn)關(guān)注。臨床醫(yī)師采納建議。

3.2 阿米卡星致耳毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本研究中，患者在使用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，靜脈滴注，q12 h）16 d后出現(xiàn)耳鳴癥狀，諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為9分，提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。有研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率較低，長(zhǎng)期用藥后易在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳及淋巴液高度聚積，引起耳腎毒性[7-8]，且氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致的聽(tīng)覺(jué)損害風(fēng)險(xiǎn)可隨著血藥濃度峰值和谷值的增加而增加，因此國(guó)內(nèi)外指南建議使用該類藥物期間需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[9-10]。2021年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂阿米卡星注射劑說(shuō)明書(shū)的公告（2021年第46號(hào)）》指出，在可行的情況下，應(yīng)監(jiān)測(cè)阿米卡星的血藥濃度，以確保其達(dá)到足夠的治療濃度并避免其產(chǎn)生潛在的毒性，其血中濃度的峰值應(yīng)小于35μg/mL[11]。因受醫(yī)院條件限制，該患者未能進(jìn)行阿米卡星血藥濃度監(jiān)測(cè)，因此臨床藥師在患者使用阿米卡星期間密切監(jiān)測(cè)了其肝腎功能，并每日詢問(wèn)其聽(tīng)力有無(wú)異常。該患者在使用阿米卡星治療期間肝腎功能未見(jiàn)異常，但在用藥的第16天出現(xiàn)耳鳴癥狀，臨床藥師立即建議停用阿米卡星。停藥后患者耳鳴癥狀好轉(zhuǎn)，聽(tīng)力無(wú)異常。

患者停用阿米卡星改用利奈唑胺后，出現(xiàn)利奈唑胺不耐受。因膿腫分枝桿菌需使用多種敏感藥物聯(lián)合治療，而患者的藥敏結(jié)果提示敏感藥物較少，考慮阿米卡星藥敏敏感，且前期治療效果較好，臨床藥師建議再次使用硫酸阿米卡星注射液，但劑量調(diào)整為0.8 g，靜脈滴注，q24 h。由于阿米卡星為濃度依賴性抗生素，而耳、腎對(duì)其攝入具有飽和性，因此每日1次給藥可減少其耳腎毒性。Rybak等[12]報(bào)道了39例和35例革蘭氏陰性菌感染患者同時(shí)接受不同阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素給藥方案（每日1次或每日多次）的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日多次給藥組有6例患者發(fā)生腎毒性，每日1次給藥組則無(wú)腎毒性發(fā)生，表明與每日多次給藥相比，每日1次給予氨基糖苷類抗生素引起腎毒性的可能性較低。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，且治療期間患者未再出現(xiàn)耳鳴癥狀，聽(tīng)力未見(jiàn)異常。

3.3 利奈唑胺使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本研究中，患者服用利奈唑胺后發(fā)生不可耐受的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛，停藥后消失，但再次用藥后又出現(xiàn)，且諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為7分，提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān)；疼痛評(píng)分為7分，為重度疼痛[13]。利奈唑胺是新型的噁唑烷酮類抗生素，抗菌活性強(qiáng)、細(xì)菌耐藥率低，臨床應(yīng)用廣泛[14]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，利奈唑胺的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、骨髓移植和神經(jīng)病變[15]，偶有橫紋肌溶解癥、乳酸性酸中毒和口腔色素沉著等不良反應(yīng)發(fā)生，停藥后可緩解[16]，未有利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的報(bào)道。利奈唑胺為可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑，在抗菌治療劑量下，不產(chǎn)生抗抑郁作用，但會(huì)引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。根據(jù)潛在的疾病和機(jī)制，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致器官功能障礙或皮膚受損出現(xiàn)濕疹、皮膚瘙癢等癥狀，或是侵襲關(guān)節(jié)導(dǎo)致四肢關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[17-18]。臨床藥師推測(cè)利奈唑胺致膝關(guān)節(jié)痛可能由嗜酸性粒細(xì)胞增多引起。本研究中的患者在服用利奈唑胺期間，雖然嗜酸性粒細(xì)胞百分比呈上升趨勢(shì)，但因使用時(shí)間較短，嗜酸性粒細(xì)胞升高值未超過(guò)正常值上限，停藥后患者的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛癥狀消失，復(fù)查時(shí)示嗜酸性粒細(xì)胞百分比降低，因此利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

雖然膿腫分枝桿菌致皮膚及軟組織感染在臨床上并不多見(jiàn)，但因該病需要清創(chuàng)+聯(lián)合多種抗菌藥物長(zhǎng)療程治療，故藥物本身或藥物間相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)也隨之增多。本研究中，臨床藥師參與了1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者治療方案的制訂和調(diào)整，針對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予臨床醫(yī)師建議，保證了患者用藥的有效性和安全性。本研究存在的不足為：（1）未能監(jiān)測(cè)阿米卡星的血藥濃度；（2）未能明確利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的相關(guān)性。