趙倩，李勁草，黃婷，何芊，李銀萍，王蕭#（.廣州中醫(yī)藥大學動物實驗中心，廣州 5400；.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所/抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 00089）

失眠癥是在睡眠時間充足且環(huán)境適宜時發(fā)生入睡困難或睡眠維持困難，導致日間功能障礙的神經精神疾病，其主要癥狀為頻繁覺醒、早醒、入睡困難和非恢復性睡眠。中醫(yī)稱失眠為“不寐”。相比于苯二氮類和非苯二氮類化學藥物治療失眠癥，中藥復方及單味中藥可針對多靶點進行治療，更不易產生成癮性和耐藥性[1]。天王補心丹又稱為補心丹、補心丸，具有補心安神、滋陰養(yǎng)血的功效，是治療失眠的千古名方。此方劑型多樣化，有片劑、滴丸、貼劑等，臨床應用十分廣泛[2]。其首見于元代危亦林的《世醫(yī)得效方》卷七，以煉蜜為丸，選金箔為衣。而明代洪基的《攝生秘剖》首卷記載的以朱砂為衣的天王補心丹在臨床中較為常用[3]。現代研究發(fā)現，天王補心丹的組方中藥具有顯著的鎮(zhèn)靜安神作用。本文以中醫(yī)理論為基礎，結合現代藥理學研究對天王補心丹中單味藥和其有效成分以及相關藥對的鎮(zhèn)靜安神作用進行綜述，旨在為失眠癥的臨床治療提供參考。

1 天王補心丹的臨床應用及病機分析

中醫(yī)理論認為陰陽失調為不寐的基本病機?！鹅`樞·口問》曰：“陰氣盡而陽氣盛，則寤矣?！币雇硇l(wèi)氣循行于陰經，陰氣盛則入睡，陰虛則不納陽，陽勝不入于陰，陰陽失交而發(fā)為不寐?！饵S帝內經·靈樞》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。血脈和利，精神乃居?！笨梢娦臍獬渑妗⑿难溆?、心神安寧則睡眠安穩(wěn)?！豆沤襻t(yī)案按》卷六曰：“寐雖由心，心賴腎之上交……水火既濟，自然熟寐?！毙幕馃胧?，腎水虧虛，表現為陰虛陽亢，熱擾心神，心神不安而致不寐。天王補心丹重在補血，而血能養(yǎng)心，陰承火降，方可安眠?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》曰：“老者之氣血衰……營氣衰少而衛(wèi)氣內伐，故晝不精，夜不瞑?！崩夏耆藲庋蛔悖瑺I衛(wèi)不和，臟腑功能衰退而導致白天精氣不足，夜晚心神不寧。王廣艷等[4]發(fā)現天王補心丹加減方可以改善老年失眠患者心功能，降低血中三酰甘油、總膽固醇含量，抑制單核細胞趨化因子1、C反應蛋白、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎癥因子的表達?！缎ＷD人良方》記載，天王補心丹可治療“婦人熱勞，心經血虛，心神煩躁”。臨床研究已證實，天王補心丹加減方可以調節(jié)圍絕經期婦女的睡眠質量與神經功能，改善心煩心悸、潮熱出汗等癥狀[5]。劉世軍等[6]對120例失眠患者進行臨床觀察，發(fā)現與艾司唑侖片相比，服用天王補心片的患者的中醫(yī)證候評分、匹茲堡睡眠質量指數量表及焦慮自評量表的評分均有顯著改善且無任何不良反應發(fā)生；而60例口服艾司唑侖片的患者中有5例出現明顯的日間功能障礙等不良作用。一項納入了1 056名患者的Meta分析顯示，天王補心丹加減方能顯著縮短失眠癥患者的入睡時間，提高其日間功能，安全性顯著優(yōu)于化學藥[7]。以上研究證實，天王補心丹適用于治療不同年齡段的失眠癥患者，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢。

2 天王補心丹的作用機制

劉珊等[8]研究發(fā)現天王補心丹可以降低氯苯丙氨酸失眠模型大鼠的Toll樣受體4和髓樣分化因子88含量，減少核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、IL-1、TNF-α炎癥因子含量。謝光璟等[9]研究發(fā)現天王補心丹可以調控失眠模型大鼠的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）及丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表達，可通過作用于硫氧還蛋白來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用；還發(fā)現天王補心丹可以改善慢性睡眠剝奪模型大鼠下丘腦視交叉上核損傷，降低精氨酸加壓素和血管活性腸多肽神經元活性，治療睡眠節(jié)律障礙，從根本上解決睡眠問題[10]。上述研究證實，天王補心丹通過作用于神經遞質，調節(jié)炎癥因子水平，改善氧化應激來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、安神作用，但目前對于天王補心丹節(jié)律調控的研究較少，還需深入探討。

3 基于中醫(yī)理論探討天王補心丹中單味藥的作用

3.1 君藥

天王補心丹的君藥為生地黃。地黃是玄參科植物懷地黃的塊根。在張元素所著的《珍珠囊》中記載，地黃可“涼血，生血，補腎水真陰”。地黃具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效，因其潤燥卻不滋膩，被稱為清熱涼血之要藥。地黃歸心、腎、肝經，主要作用于心、腎、肝經絡和臟器。心主火，主神，神衰則火為患，補心應先清心火；天王補心丹中生地黃通過滋腎陰以抑心火，入血分以養(yǎng)血，津血同源，血不燥而津自潤?！吨T病源候論》曰：“腎藏精，精者，血之所成也?！蹦I藏精，精可生髓，若髓海不足，易神疲乏力、頭昏而空痛、健忘、智力減退。五行相生理論認為肝屬木，腎屬水，水能涵木，即肝陰得到腎陰的滋養(yǎng)后，其藏血、調節(jié)血量等功能恢復正常，魂有所舍，才能保證正常睡眠。生地黃治不寐陰虛血少之本，療虛煩少寐之標，可謂標本同治。

3.2 臣藥

天王補心丹的臣藥有酸棗仁、柏子仁、當歸，三藥合用以斂心氣、生心血。中醫(yī)理論認為血生于氣，氣能生神，氣足而血盛，氣血充足則心神安定。酸棗仁是鼠李科落葉灌木或喬木酸棗的成熟種子。五行相生理論認為木生火，木為母，火為子，肝屬木，心屬火，肝生心，即肝藏血而濟心，肝疏泄助心行血。而酸棗仁味甘、酸，歸肝、膽、心經，具有養(yǎng)心補肝、寧心安神、斂汗、生津之功效。《靈樞·本神》曰：“所以任物者謂之心。”心主導一切精神意志活動，情志所傷首傷心神，而肝調暢氣機，二者共同維持情志舒暢，若母病及子或子病及母則情志不暢，暴躁易怒。中醫(yī)臨床常用酸棗仁治療不寐兼有心煩易怒、盜汗等癥，被稱為養(yǎng)心安神之要藥。柏子仁是柏科常綠喬木植物側柏的種仁?！侗窘洝吩唬骸爸黧@悸，安五臟，益氣?！卑刈尤示哂叙B(yǎng)心、安神、潤腸之功效。傳統(tǒng)中醫(yī)認為以形補形，果核有仁猶如心之有神，所以酸棗仁與柏子仁相須而用，協(xié)同增效，使養(yǎng)心安神之效加倍。中醫(yī)臨床常用酸棗仁加柏子仁治療津血虧虛便秘的中老年失眠患者[11]。當歸為傘形科植物當歸的根，具有補血活血、止痛潤腸之功效，被稱為補血要藥[12]。當歸助生地滋陰養(yǎng)血，相得益彰。

4 基于現代藥理學研究探討天王補心丹中單味藥和其有效成分以及藥對的作用

4.1 地黃和其有效成分

地黃通過調節(jié)腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）等神經遞質發(fā)揮中樞抑制作用。已有研究顯示，地黃和酸棗仁均可縮短失眠模型小鼠的睡眠潛伏期，延長睡眠持續(xù)時間，對失眠有一定的療效；此外，地黃和酸棗仁可能更適用于治療睡后易醒的失眠患者[13]。

地黃中發(fā)揮安神作用的主要成分有地黃多糖和地黃苷D。地黃多糖可能通過調控氧化應激因子（SOD、過氧化氫酶、MDA等）和炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）的表達以及增強機體免疫功能來發(fā)揮安神作用[14-15]；地黃苷D可調節(jié)血虛模型小鼠血漿中環(huán)磷酸腺苷含量，增加血小板、網織紅細胞的數量以及骨髓DNA的含量，改善血液微環(huán)境，促進骨髓造血，提高睡眠質量[16]。

4.2 酸棗仁和其有效成分

酸棗仁通過調節(jié)5-HT、DA、NE、一氧化氮（nirtic oxide，NO）、γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamate，Glu）和3，4-二羥基苯乙酸水平發(fā)揮中樞抑制作用[17]。大鼠腦電監(jiān)測結果顯示，生酸棗仁可以延長實驗動物的慢波睡眠時間，增加血液及腦組織中NO的生成，但作用效果弱于炒酸棗仁[18]。這與《本草圖經》中記載的“睡多，生使；不得睡，炒熟”相符。此外，酸棗仁提取物還可以調節(jié)T細胞亞群平衡，降低TNF-α、IL-6、IL-2、IL-1β炎癥因子表達水平，改善睡眠剝奪模型大鼠的焦慮癥狀[19]。

酸棗仁油、皂苷、黃酮是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分。酸棗仁油中含有棕櫚酸甲酯、反-9-十八碳烯酸甲酯等抗氧化成分，可在體內生成內源性睡眠誘導物油酰胺，調節(jié)睡眠[20]。酸棗仁皂苷分為酸棗仁皂苷A和酸棗仁皂苷B。酸棗仁皂苷A通過影響神經遞質，調節(jié)糖代謝來實現鎮(zhèn)靜催眠效果，而酸棗仁皂苷B通過影響神經遞質，調節(jié)脂代謝來改善睡眠[21-22]。酸棗仁黃酮類物質斯皮諾素參與調節(jié)5-HT等神經遞質來改善睡眠[23]。以上研究證實，酸棗仁及其有效成分可以顯著作用于神經-內分泌-免疫系統(tǒng)，通過多種途徑調控睡眠。

現代醫(yī)學證明酸棗仁還具有抗心肌缺血的作用，其與中醫(yī)養(yǎng)心補血功效一致。顧民華[24]證實，酸棗仁的主要成分黃酮碳苷可以改善心肌細胞有氧代謝進而減少心肌損傷。朱建麗等[25]發(fā)現，酸棗仁皂苷A作用于Toll樣受體4/NF-κB信號通路，具有調節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化的作用。由此可見，酸棗仁對失眠合并心血管?。ㄈ绺哐獕骸⒏哐龋┗颊呖蓪崿F“異病同治”，既減少了患者的用藥種類，還提高了患者的用藥依從性。

4.3 柏子仁、當歸和其有效成分

動物研究證實，柏子仁單方注射液可以延長貓的睡眠時間，具有鎮(zhèn)靜安神作用[26]。柏子仁的主要成分柏子仁脂肪油、柏子仁揮發(fā)油、柏子仁皂苷、柏子仁萜類均可以協(xié)同戊巴比妥鈉延長小鼠睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，提升睡眠質量[27]，但目前尚無機制研究。當歸可通過增加T細胞亞群數量，促進抗體產生，作用于神經-內分泌-免疫系統(tǒng)進而促進骨髓造血[28]，而當歸的主要成分之一當歸多糖可以改善急性血瘀動物模型的血液流變性[29]，這與當歸補血活血、以血安神的中醫(yī)功效相符。

4.4 五味子和其有效成分

五味子通過調節(jié)DA、5-HT神經遞質發(fā)揮中樞神經抑制作用，其藥效強弱與劑型及產地密切相關。五味子的醚提物、醇提物、水提物及五味子醋均可協(xié)同戊巴比妥鈉提升小鼠的睡眠質量，其中醇提物的效果最佳[30]，提示臨床應用五味子治療睡眠障礙時，應將藥效與劑型緊密結合。

因產地不同，五味子有南北之分，北五味子的鎮(zhèn)靜作用優(yōu)于南五味子[31]。北五味子中的有效成分五味子乙素通過上調腦組織中GABA A型受體的表達及GABA含量發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用；總木脂素通過增強環(huán)磷酰胺誘導的免疫抑制小鼠單核巨噬細胞吞噬能力和脾淋巴細胞增殖能力，提升免疫臟器指數，增強免疫功能，發(fā)揮輔助睡眠的作用[32]。

4.5 茯苓和其有效成分

王天合等[33]發(fā)現茯苓水提物可以增加戊巴比妥鈉協(xié)同催眠模型動物的睡眠持續(xù)時間，證實茯苓中的豬苓酸C等10種成分有鎮(zhèn)靜催眠藥效。茯苓的主要成分三萜類和多糖類可調節(jié)免疫因子IL-2和TNF-α，增強吞噬細胞功能進而提高機體免疫力；其中茯苓多糖直接參與腸道黏膜免疫系統(tǒng)調控，可調節(jié)腸道菌群，改善貧血與脾虛癥狀，增加模型動物脾和胸腺組織中CD3+T和CD19+B細胞數量，而三萜類成分可通過作用于5-HT3受體直接參與睡眠調控[33-35]。綜上，茯苓可以調控神經遞質及其受體的表達，影響炎癥因子的分泌，健脾利濕，改善脾胃功能，可以兼治由失眠而引發(fā)的不思飲食等癥狀，增強機體免疫力，促進睡眠。

4.6 藥對

基于大數據統(tǒng)計發(fā)現，鎮(zhèn)靜催眠中藥使用頻次最高的為酸棗仁，頻次最高的安神藥對是酸棗仁+茯苓，而酸棗仁+五味子、酸棗仁+遠志、酸棗仁+丹參、酸棗仁+柏子仁都是使用頻次較高的藥對[36]，以上藥對均存在于天王補心丹中，這也證明了此方具有多種作用靶點?，F代藥理學研究證實，當生酸棗仁-炒酸棗仁-茯苓配伍質量比為1∶1∶4時的鎮(zhèn)靜催眠作用最佳[37]。中醫(yī)臨床常用酸棗仁-五味子藥對治療失眠，兩藥均味酸而斂氣血津液，屬收散相伍，肝腎同調。研究證實，醇水雙提法的酸棗仁與五味子藥對的中樞鎮(zhèn)靜抑制作用最佳，其通過調節(jié)單胺類、氨基酸類神經遞質及受體的含量、氧化應激及炎癥因子等通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[38]。酸棗仁-遠志藥對可以調節(jié)大腦中神經遞質5-HT、NE、GABA、DA的含量，增加異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸合成進而減輕小鼠的失眠、焦躁、乏力等癥狀[39]。丹參補血而活血，補而不滯；丹參酮Ⅰ可以促進酸棗仁中斯皮諾素入血，而丹參酮ⅡA可以促進斯皮諾素溶入腦、心、肝，因此酸棗仁-丹參藥對可顯著改善心肝血虛所致的失眠[40]。酸棗仁-柏子仁藥對可以肝膽同調，使養(yǎng)心安神之效加倍，臨床可用于中老年患者失眠、心慌心悸、盜汗多汗和便秘的治療[41]。但是二藥合用的藥理學研究甚少，機制尚不清楚。根據藥對的作用可知，天王補心丹可以治療由失眠導致的多種兼癥，體現了該方多組分、多靶標的特點。但傳統(tǒng)中醫(yī)藥大數據主要源于長期的臨床記錄，如何對數據進行標準化、完整化處理，以提高其準確性尚未完全解決。

5 結語

天王補心丹是以滋補收斂、養(yǎng)心安神為主的經典名方，與化學藥相比，少有日間功能障礙與成癮性問題，在改善癥狀的同時能增強人體正氣，提高機體免疫力。天王補心丹加減方也被廣泛應用于臨床，常加入少許朱砂以增強鎮(zhèn)靜安神作用，但長期連續(xù)服用易導致代謝障礙，故肝腎功能不全等患者須慎用[42]，針對朱砂在方中是否可替代及其藥理機制還需進一步探討。

天王補心丹通過調控氧化應激和炎癥因子發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，可以治療多種證型的失眠及兼癥，如健忘、心悸、怔忡、大便秘結、口舌生瘡等。該方中單味藥生地黃、酸棗仁、柏子仁、當歸、五味子、茯苓和其有效成分以及酸棗仁相關的藥對均可不同程度改善失眠癥狀，除柏子仁的作用機制尚未研究外，其他均主要作用于神經-內分泌-免疫系統(tǒng)，通過調控神經遞質、炎癥因子和氧化應激發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。但此方組方成分復雜，作用靶點較多，所以各藥的確切藥效靶點與協(xié)同作用尚不明確。關于天王補心丹調控睡眠節(jié)律的研究也鮮有報道。今后研究中應更深層次地探討天王補心丹調控睡眠節(jié)律的分子機制及方中各藥對之間的相互作用，以便更好地應用于臨床。