呂國芬,張振偉,鄭巖磊,李 華,未瑞超

(1. 衡水市第八人民醫(yī)院，河北 衡水 253800；2. 臨城縣中醫(yī)院，河北 臨城 054300)

慢性心力衰竭(CHF)是由于心肌舒張和(或)收縮功能障礙引起的以循環(huán)功能障礙為主的綜合征，可表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、惡心、嘔吐等，呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后差，日益成為全世界突出的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。研究表明心肌纖維化是包括CHF在內(nèi)的多種心臟疾病的病理基礎(chǔ)，可誘發(fā)心肌肥厚，導(dǎo)致心室壁順應(yīng)性減退，心室活動受限，并可誘發(fā)心律失常甚至心源性猝死[3]。因此改善心肌纖維化依舊是臨床上CHF治療的關(guān)鍵問題。目前CHF的治療策略主要包括以延緩心室重構(gòu)為主的藥物治療如依那普利、比索洛爾等，但普遍存在藥物不良反應(yīng)等劣勢，有些患者耐受性較差，影響治療效果[4]。近年來，中醫(yī)藥在治療CHF方面研究逐步深入，在CHF治療方面已取得顯著效果，有望成為西醫(yī)藥治療的替代和補(bǔ)充。CHF屬中醫(yī)“喘證”“咳嗽”“水腫”“心悸”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病是由于氣虛血瘀、兼水飲痰濁所致，因此治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰活血為主[5-6]?；诖耍狙芯刻骄苛艘鏆怵B(yǎng)陰活血方聯(lián)合西藥治療對CHF心肌纖維化患者心功能、心肌纖維化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)的影響，以期為CHF臨床治療提供更為有效的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中CHF西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，辨證屬于氣陰兩虛血瘀型，主癥：心悸氣短/喘息，五心煩熱，神疲乏力；次癥：口干，自汗或盜汗，失眠多夢，面色晦暗或口唇發(fā)紺；舌脈：舌質(zhì)暗或有瘀斑、少苔，脈細(xì)數(shù)無力。③年齡50～75歲，NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級。④患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心力衰竭或ACC/AHA 補(bǔ)充分級為A階段、B階段或D階段者；②嚴(yán)重肝腎功能異常者；③非心臟疾病原因所致心力衰竭者；④對研究藥物不耐受者；⑤不能配合治療或資料不全者。

1.3一般資料 從2020年7月—2021年7月在衡水市第八人民醫(yī)院心血管科收治的CHF患者中選擇符合標(biāo)準(zhǔn)者82例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：研究組41例，男26例，女15例；年齡50～75(64.4±5.2)歲；病程2.2～8(5.6±1.6)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級14例。對照組41例，男23例，女18例；年齡53～75(63.4±4.2)歲；病程2.6～8(5.8±1.2)年；NYHA心功能分級：Ⅱ級26例，Ⅲ級15例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 對照組患者給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療：酒石酸美托洛爾片(煙臺巨先藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022364)口服，每次50 mg，2次/d；替米沙坦片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041082)口服，每次80 mg，1次/d；螺內(nèi)酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077)口服，每次20 mg，1次/d。研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰活血方治療，組方：黃芪30 g、黨參15 g、麥冬20 g、五味子10 g、桂枝10 g、生地30 g、丹參25 g、川芎15 g、益母草15 g、炙甘草12 g，治療過程中根據(jù)患者病情給予適當(dāng)辨證加減。每日1劑，水煎后早晚分服。2組均連續(xù)治療3個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1心功能指標(biāo) 治療前后記錄2組患者心臟彩色多普勒超聲檢測分左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏量(SV)、二尖瓣血流舒張早期/晚期最大流速(E/A)和熒光免疫測定法測定血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，比較2組6MWT測試的6 min最遠(yuǎn)步行距離。

1.5.2心肌纖維化和炎癥因子指標(biāo) 治療前后采用Elisa法檢測血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、可溶性ST2(sST2)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.5.3中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，治療前后對心悸氣短/喘息、五心煩熱、神疲乏力、自汗或盜汗、失眠多夢、面色晦暗或口唇發(fā)紺情況進(jìn)行評分，根據(jù)癥狀輕重分別記0～3分。

1.5.4臨床療效 治療3個月后，根據(jù)NYHA心功能分級和癥狀改變情況進(jìn)行臨床療效評價[8]。顯效：癥狀明顯減輕，NYHA心功能改善≥2級；有效：癥狀減輕，NYHA心功能改善1級；無效：癥狀和NYHA心功能無改善或惡化。

1.5.5治療安全性 記錄2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療后2組患者LVEF、SV、E/A、6MWT均明顯升高(P均<0.05)，血漿NT-proBNP水平均明顯下降(P均<0.05)，且研究組患者上述指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組慢性心力衰竭心肌纖維化患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.22組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較 治療后2組患者血清TGF-β1、PC Ⅲ、sST2、Galectin-3水平均明顯降低(P均<0.05)，且研究組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性心力衰竭心肌纖維化患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

2.32組治療前后炎性因子指標(biāo)比較 治療后2組血清IL-1β、hs-CRP、TNF-α、MMP-9水平均明顯降低(P均<0.05)，且研究組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組慢性心力衰竭心肌纖維化患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.42組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組患者中醫(yī)癥狀總積分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組慢性心力衰竭心肌纖維化患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.52組臨床療效比較 治療3個月后，研究組顯效22例，有效15例，無效4例，總有效率為90.2%(37/41)；對照組顯效16例，有效13例，無效12例，總有效率為70.7%(29/41)。研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

2.62組安全性比較 2組患者在治療期間肝腎功能均正常，未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

心肌纖維化是CHF的重要病理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致心室壁順應(yīng)性降低、心臟舒縮功能不全等，現(xiàn)有的西醫(yī)治療方案尚不能有效降低全因病死率[9-10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHF屬“喘證”“咳嗽”“心悸”等范疇，為本虛標(biāo)實之證，可用“虛、瘀、水”概括其病機(jī)，以氣虛為主，兼陽虛、陰虛，標(biāo)實以血瘀為主，常兼水飲、痰濁，因此治以益氣、活血、利水之法[11]。益氣養(yǎng)陰活血方中黃芪長于補(bǔ)氣升陽，益衛(wèi)固表，偏于溫補(bǔ)固護(hù)；黨參長于健脾益氣，兩藥配伍，可增強(qiáng)補(bǔ)氣養(yǎng)血之功，共為主藥。麥冬長于養(yǎng)陰潤肺，生地甘寒質(zhì)潤以養(yǎng)陰潤燥，兩藥相配清潤滋陰。桂枝溫陽化氣；五味子斂陰；丹參、川芎、益母草活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)。合而成方，乃有益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之效。俞鵬等[12]報道，益氣養(yǎng)陰方能明顯改善CHF患者心功能，提高運動耐量,有利于減少心血管事件的發(fā)生。張洪磊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血補(bǔ)心湯可改善老年CHF患者的心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化。

心肌纖維化的特征在于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中膠原蛋白的不成比例積累，它可以是局灶性的(急性缺血性事件后)或彌漫性的(非缺血性心肌病)。它的存在是不良心血管事件(如急性心力衰竭、惡性心律失常)發(fā)展的重要預(yù)后標(biāo)志物[14]。心臟中的膠原蛋白以Ⅰ型和Ⅲ型為代表，I型膠原蛋白由于其拉伸和剛性特性而對心室硬度有很大影響。作為對缺血性損傷的反應(yīng)，ECM合成和降解的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致心肌纖維化，導(dǎo)致膠原蛋白I的積累[15]。TGF-β通過激活成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化和加速ECM沉積導(dǎo)致心肌纖維化。此外，它可以通過抑制MMPs和增強(qiáng)TIMPs的活性來抑制ECM的降解。TGF-β是ECM產(chǎn)生、組織穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞組織和細(xì)胞分裂的多功能調(diào)節(jié)劑。TGF-β通路的破壞與多種人類疾病有關(guān)，包括心肌纖維化。TGF-β主要通過細(xì)胞質(zhì)中的Smad蛋白傳遞信號，磷酸化后Smads易位至細(xì)胞核并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，Smad3級聯(lián)的激活增加了膠原蛋白的表達(dá)并促進(jìn)了纖維組織的沉積[16-17]。生物活性BNP及其無活性氨基末端片段NT-proBNP在心室心肌內(nèi)合成，以響應(yīng)心肌細(xì)胞拉伸和(或)壓力超負(fù)荷。BNP的主要生理作用是尿鈉排泄、血管舒張和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。BNP被內(nèi)肽酶和利鈉肽受體C迅速降解，半衰期約為20 min。相比之下，NT-proBNP作為一種生物惰性物質(zhì)循環(huán)，主要由腎臟被動清除，因此具有較長的半衰期。研究表明，BNP和NT-proBNP的血漿水平是CHF患者診斷和預(yù)后的有力生物標(biāo)志物[18]。ST2是一種屬于白細(xì)胞介素1受體家族的成員，在心肌細(xì)胞和其他地方表達(dá)。該受體有2種亞型：跨膜形式(ST2L)和可溶性循環(huán)形式(sST2)，后者缺乏細(xì)胞內(nèi)和跨膜結(jié)構(gòu)域，主要存在于血液中。IL-33通過與ST2L結(jié)合而起到抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大的作用，而過多的可溶性ST2會減弱IL-33的功能，導(dǎo)致心肌纖維化和心室功能障礙。研究表明，sST2對CHF、急性冠脈綜合征具有診斷和預(yù)后價值[19]。Galectin-3是一種巨噬細(xì)胞產(chǎn)物，是可溶性半乳糖苷結(jié)合凝集素家族的成員，它存在于多種細(xì)胞和組織表面。Galectin-3的功能與心臟損傷后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)以及調(diào)節(jié)心臟收縮力的途徑有關(guān)。研究證實，Galectin-3與CHF發(fā)展有關(guān)，被認(rèn)為在CHF的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用，包括肌成纖維細(xì)胞增殖、纖維發(fā)生、組織修復(fù)、炎癥和心室重塑等[20]。此外，炎癥反應(yīng)與CHF患者心室重構(gòu)發(fā)生密切相關(guān)，且患者NYHA分級越高,血清TNF-α、hs-CRP水平越高[21]。

本研究中患者心功能指標(biāo)、心肌纖維化指標(biāo)、炎性因子指標(biāo)、中醫(yī)癥狀研究組改善更顯著，治療總有效率更高。提示益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合西藥治療可有效抑制CHF心肌纖維化和炎癥反應(yīng)，顯著改善患者心功能和臨床癥狀。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。