馬阿雪，魯曉紅，寇久社，王 東，阮 珍，唐賽清

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；4. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實驗中心，陜西 咸陽 712046)

膝骨關(guān)節(jié)炎是常見的致畸性疾病，其病變常累及整個關(guān)節(jié)，包括關(guān)節(jié)軟骨的破壞、滑膜炎癥、軟骨下骨的重建、關(guān)節(jié)周圍肌肉的病變和疼痛等[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，隨著人群預(yù)期壽命的延長，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴(yán)重影響了人們身心健康和生活質(zhì)量[2]。目前在臨床上對于膝骨關(guān)節(jié)炎主要應(yīng)用非甾體類藥物進(jìn)行對癥治療，但其治療周期長，易發(fā)生消化性潰瘍、肝腎損害等不良反應(yīng)，且不能有效阻止膝骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展，預(yù)后欠佳[3]。青藤堿是一種與糖皮質(zhì)激素類似藥理作用的中藥制劑，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎能明顯改善患者臨床癥狀及關(guān)節(jié)功能，且無身體依賴性與精神依賴性等不良反應(yīng)[4-6]。本研究以臨床常用的2種青藤堿關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的方案為基礎(chǔ)，探討了不同頻次關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射青藤堿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效與不良反應(yīng)是否存在差異，以求得到更好的青藤堿注射液關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的治療方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①Kallgren Lawrence 放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ～Ⅲ級患者, 病情穩(wěn)定；②無關(guān)節(jié)腔注射治療禁忌證，僅需單關(guān)節(jié)治療；③入選前1周未用影響本研究結(jié)果的藥物，如糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑等；④依從性好，有條件后續(xù)隨訪，愿意配合研究。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①哺乳、妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女；②膝關(guān)節(jié)局部有創(chuàng)傷、皮膚病患者；③符合骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)但并發(fā)痛風(fēng)、大骨節(jié)病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等代謝性骨關(guān)節(jié)病與風(fēng)濕免疫性疾病者；④足部畸形、疼痛及其他影響正常步行的病變者；⑤合并嚴(yán)重的心血管疾病、肝腎功能損害、免疫缺陷、糖尿病、血液病者。

1.3一般資料 從陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科2021年11月—2022年1月診治的膝骨關(guān)節(jié)炎患者中選取符合以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)者60例，按照就診時間順序隨機(jī)分入每日組和隔日組。每日組中男12例，女18例，年齡(53.0±8.9)歲；隔日組中男10例，女20例，年齡(56.4±8.0)歲。2組患者的年齡、性別等基本情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究通過陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊(SZEFYIEC-KYPJ-2021002)。

1.4治療方法 2組患者均于患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鹽酸青藤堿注射液35 mg。具體操作方法：患者取仰臥位，膝屈曲至近90°,對患膝依次用碘酒、酒精消毒，鋪巾，戴無菌手套，取髕骨下緣、髕韌帶外側(cè)1 cm處為穿刺點，用5號長3.8 cm細(xì)針頭直接穿刺，針尖向膝關(guān)節(jié)中、上方斜行刺入關(guān)節(jié)腔，有落空感，回抽無血，注射無疼痛及阻力，說明注射到位。每日組每天注射1次，隔日組每2 d注射1次，2組療程均為10 d。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1功能癥狀評分 治療前后采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分(WOMAC)評估患者的關(guān)節(jié)功能，WOMAC評分包括疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個方面，評分越高表明患者的膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)越差；治療前后采用疼痛視覺模擬評分法(VAS)評估患者疼痛程度，總分為10分，分值越高表示患者的疼痛越嚴(yán)重。

1.5.2血清炎性因子水平 治療前后抽取患者肘正中靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.3不良反應(yīng) 觀察并記錄2組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)如皮膚斑丘疹、瘙癢，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐等，出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)均如實記錄。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后WOMAC評分比較 2組患者治療后疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能評分及總分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各單項評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后WOMAC評分比較分)

2.22組患者治療前后VAS評分比較 2組患者治療后VAS評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但2組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評分比較分)

2.32組患者治療前后血清IL-1β和TNF-α水平比較 2組患者治療后血清IL-1β和TNF-α水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療后每日組均明顯低于隔日組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清IL-1β和TNF-α水平比較

2.42組患者不良反應(yīng)比較 2組患者均未出現(xiàn)皮膚斑丘疹、瘙癢、惡心、嘔吐和頭暈頭痛等藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的膝關(guān)節(jié)疾病，以進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成及繼發(fā)關(guān)節(jié)間隙變窄為主要特征，臨床上表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、活動受限、肌肉萎縮、畸形等。膝骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”“骨痹”等病范疇,《素問·長刺節(jié)論篇》指出該病“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名為骨痹”；風(fēng)寒濕邪侵入機(jī)體，郁滯患處，濕凝成痰互結(jié)，凝滯筋脈，筋脈失養(yǎng)，關(guān)節(jié)攣縮使關(guān)節(jié)功能障礙。

中醫(yī)治療“骨痹”以整體觀念為指導(dǎo)，通過辨證型、辨經(jīng)絡(luò)等方法對癥治療，多能有效改善癥狀，延緩病情的發(fā)展，具有不良反應(yīng)小等優(yōu)勢[7]。近年來臨床上運(yùn)用并推廣中藥注射劑及相關(guān)制劑進(jìn)行局部及關(guān)節(jié)腔注射等中西醫(yī)結(jié)合的方法治療骨性關(guān)節(jié)炎，臨床療效確切。關(guān)節(jié)腔給藥可使藥物直達(dá)病變部位,減少了其他途徑的藥物代謝,使得局部藥物濃度保持較高水平,起到良好治療作用,并減少了藥物的不良反應(yīng)，愈來愈受到醫(yī)生及患者青睞[8-10]。青藤堿是從青藤的干燥根莖中提取的一種生物堿，具有祛風(fēng)濕、通通絡(luò)、止疼痛、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、水腫、麻痹、瘙癢等[11]。實驗研究表明，青藤堿具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎及軟骨細(xì)胞保護(hù)作用，可下調(diào) IL-1β 誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá)，如一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)、TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，也可減少IL-1β誘導(dǎo)的小鼠軟骨細(xì)胞軟骨基質(zhì)分解代謝酶(包括ADAMTS-5和MMPs)的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療骨關(guān)節(jié)的效果[12-13]。

IL-1β和TNF-α作為膝骨關(guān)節(jié)炎的炎癥機(jī)制中主要的炎癥因子常被用于反映膝骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度[14-15]，且已有動物實驗證明青藤堿對IL-1β和TNF-α有顯著的抑制作用并呈劑量正相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，每日注射1次青藤堿和隔日注射1次青藤堿均能緩解患者的膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)癥狀并能降低血清中IL-1β和TNF-α水平,但每日組的血清IL-1β和TNF-α含量下降更明顯。治療后2組患者的WOMAC和VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與血清中IL-1β和TNF-α的變化并不平行，因為WOMAC評分與關(guān)節(jié)活動度相關(guān)而與炎癥介質(zhì)的水平并無相關(guān)關(guān)系[17]。VAS評分表示膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀是多因素的協(xié)同作用結(jié)果，并不局限于IL-1β和TNF-α兩個炎癥因子的效應(yīng)[18]；并且此次研究評估的療效為短期療效，在功能及癥狀評分上體現(xiàn)具有局限性，短期隔日組治療能達(dá)到緩解癥狀的效果，但對于炎癥因子的抑制效果不如每日組。最后，量表評分均來自人為主觀感受評價，無法避免主觀性對研究的結(jié)果的影響。

綜上所述，臨床中治療膝骨關(guān)節(jié)炎可以針對不同的患者采取不同的治療方式，對于經(jīng)濟(jì)和就診時間上有困難的輕癥患者可以采取隔日注射1次青藤堿的療法，但同時要對患者闡明治療選擇對于預(yù)后的影響。對于治療效果及預(yù)后要求更高的患者，建議采取每日注射1次青藤堿的療法。本研究尚存在病例數(shù)量少、觀察時間短和不同頻次的組別少等不足，需要將來更完善的研究來探討青藤堿注射頻次與療效的關(guān)系。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。